導讀
兒童急性傷害性疼痛管理是一個主要的公共衛生問題。有效和安全的疼痛治療必不可少，但由於藥物動力學和藥效學的特殊性，安全性數據不能簡單地從成人推及兒童。此外，針對兒童的數據較為缺乏，難以評估藥物耐受性，因幼兒無法正確溝通和自願報告藥物不良反應，使兒童更容易受到安全問題的影響。
本文旨在綜述對乙酰氨基酚、NSAIDs和類阿片類藥物在兒童中的安全性及應採取的預防措施。
對乙酰氨基酚
對乙酰氨基酚的作用機制尚未完全確定，但被認為是一種弱的環氧化酶活性抑制劑，通過抑制環氧化酶-2(cox-2)來抑制前列腺素生成。
兒童中，對乙酰氨基酚相關的藥物不良反應（ADR）發生率較低，與成人一樣，主要為肝毒性。對乙酰氨基酚主要通過葡萄糖醛酸化和硫酸化進行代謝。一小部分（<10%）被細胞色素P450（CYP）2E1和CYP3A4氧化成高度反應的中間產物N-乙酰苯醌亞胺（NAPQI），後者必須通過細胞內谷胱甘肽分解,以避免氧化應激和肝細胞壞死。
儘管非常罕見，但臨床醫生也應該意識到其過敏和嚴重皮膚反應的風險。2013年，FDA發佈了一份關於潛在嚴重皮膚反應的警告，如史蒂文斯-約翰遜綜合徵、中毒性表皮壞死鬆解症和與對乙酰氨基酚有關的急性泛發性發疹性膿皰病。
關於神經性ADR，在對乙酰氨基酚過量使用的情況下，兒童會出現鎮痛性頭痛。其確切發病率尚不清楚，但很低。發育中的大腦對乙酰氨基酚的敏感性與神經行為障礙有關，如注意力缺陷多動障礙和自閉症譜系症狀。目前，仍未得出確切結論。
非甾體抗炎藥（NSAIDs）
布洛芬是兒童中研究最多的NSAIDs，在大多數國家中只批准用於有3個月以上的兒童。與布洛芬相關的不良反應發生率較低。兒童罕見但比較嚴重的ADR是上消化道併發症和腎損傷。
研究表明，在水痘患兒中，NSAIDs與軟組織感染併發症[ 如侵襲性A組鏈球菌感染（壞死性和非壞死性軟組織感染）]具有相關性。
目前數據仍存在矛盾，不足以支持水痘患兒服用NSAIDs與軟組織感染併發症之間的因果關係，但通常不建議使用NSAIDs治療水痘和其他軟組織感染。
兒童使用布洛芬期間，膿胸或免疫失衡以及呼吸道反應性惡化的風險仍存在爭議，但目前尚無足夠的證據得出任何結論。
NSAIDs，如布洛芬，也有皮膚反應的風險，從皮疹到罕見的嚴重皮膚反應。兒童的發病率很低，約為1-6/1000人天。
鎮痛性頭痛在服用大量NSAIDs的成人中並不少見，在使用布洛芬治療的兒童中也有描述。
NSAIDs對神經發育結果的影響，主要是在新生兒動脈導管未閉的布洛芬治療背景下研究的。目前數據表明，布洛芬與產後暴露期間的不良神經發育結局無關。
metamizole，一種屬於NSAIDs家族的藥物，雖然在美國和英國等國家已被禁用，但在一些國家仍被廣泛使用。由於缺乏高質量研究證明其有效性以及罕見但不可忽視的粒細胞缺乏症的嚴重風險，因此不應將其用作兒童的一線藥物。
阿片類藥物
阿片類藥物通常用於患有中度至重度急性傷害性疼痛或對非類阿片鎮痛藥不敏感的兒童。全世界常用的藥物包括嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼和曲馬多，這些藥物在不同國家批准情況不同。一些國家禁止在兒童中使用可待因和曲馬多，因為即使在治療劑量下，致命的ADR也與CYP2D6的可變活性有關。
μ阿片受體激動劑效應解釋了大多數ADR，並導致阿片類藥物質依賴。成人和兒童最常見的ADR包括便秘、噁心、嘔吐、口乾、嗜睡和瘙癢。儘管大多數ADR會出現耐受性，但便秘和瘙癢並不會隨時間的推移而改善，需瀉藥預防或使用抗組胺藥和/或納洛酮管理。
神經性ADR包括鎮靜、嗜睡、幻覺和噩夢；直接的神經毒性作用包括肌陣攣、痛覺過敏和耐受性。最嚴重的ADR是意識喪失和呼吸抑制。
曲馬多因其單胺化作用，可誘發血清素綜合徵，臨床表現為震顫、肌陣攣、反射亢進、幻覺、精神錯亂和抽搐。
阿片類藥物毒性的風險隨著年齡（＜1歲）、肥胖、早產、阻塞性睡眠呼吸暫停、肝臟、神經功能障礙、耳鼻喉科手術、藥物相互作用以及藥物代謝酶基因編碼、轉運體或靶點基因的遺傳變異而增加。
阿片類藥物耐受性、依賴性和成癮性是慢性阿片類藥物濫用的結果。其對幼兒大腦發育的影響，因與混雜因素的複雜相互作用而難以評估。大多數在出生後早期接受嗎啡治療的兒童均為多藥治療，嚴重疼痛和嚴重疾病也可干擾大腦發育。目前阿片類藥物與神經發育結果的主要負面影響無關，儘管對大腦形態的影響仍存在爭議。
表1 小兒主要鎮痛藥劑量指南
專家建議
急性傷害性疼痛的藥物治療應以最低毒性和最佳療效為目標。對乙酰氨基酚、布洛芬和阿片類藥物的毒性不容忽視，意識到可能出現的不良反應很重要，但不應因此導致劑量不足和鎮痛劑使用不足。
對乙酰氨基酚即使在治療劑量下，既往存在肝功能不全、長期禁食或營養不良以及藥物誘導劑的情況，建議慎用。
NSAIDs（NSAIDs）應用需關注兒童胃腸道和腎臟ADR。注意水化情況（發燒、嘔吐和/或腹瀉）。不建議將NSAIDs和阿司匹林作為治療水痘疼痛的首選藥物，除特殊情況外，不建議使用阿司匹林。
阿片類藥物在ADR和耐受性方面表現出個體間的差異。在合併症、藥物相互作用和遺傳多態性的情況下可能發生呼吸抑制。在開具處方（可待因、曲馬多）前，須考慮環境和基因對CYP2D6活性的調節，因此有必要密切監測療效和不良反應。
醫脈通編譯自：Rodieux F;Piguet V;Desmeules J;Samer CF,Safety issues of pharmacological acute pain treatment in children.Clinical pharmacology and therapeutics,2019.
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