HBV感染是一種病程波動的動態疾病，有多個不同持續時間的疾病階段。

血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)急性升高可能在HBV感染的自然史中週期性發生，這對於預測和管理來說很有挑戰性。而ALT急性升高的發生率可能受患者年齡、性別、HBeAg狀態和基因型等多個宿主和病毒因素的影響。在某些情況下，這些ALT急性升高可能預示著從活動性疾病向非活動性疾病的過渡。

ALT急性升高被認為主要是免疫介導的，可能標誌著向非活動期疾病或清除感染轉變，但在某些情況下，它們也可能導致肝失代償或死亡。

最近The Lancet Gastroenterology & Hepatology發表了關於ALT急性升高的綜述文章，本文將與您一起深入解析：ALT急性升高在HBV感染及治療中的利與弊。

一．什麼是ALT急性升高？

1. ALT急性升高的定義

ALT急性升高最常見的定義：

1.患者基線 ALT＜200 U/L，血清 ALT水平升高＞300 U/L（或5×ULN）；

2.血清 ALT水平升高＞5×ULN，或超過基線水平三倍；

3.血清 ALT水平間歇性升高＞10×ULN且為基線水平的兩倍以上。

目前對於ALT急性升高的定義尚無定論：綜合來說， 血清ALT急性升高的檢測標準是ALT急性升高大於5×ULN。在此綜述中則建議將ALT急性升高定義為：女性ALT增加＞200U/L，男性ALT增加＞300U/L，且超過基線水平的2倍(其中基線代表最近一次評估的ALT水平)[1]。

2. ALT急性升高可能的影響因素

ALT急性升高可能受宿主和病毒兩方面因素的影響[1]。

宿主因素：年齡是重要的決定因素，ALT急性升高在兒童或青少年中很少見。在成年人中，年輕人ALT急性升高的發生率高於老年人。性別，男性ALT急性升高的發生率高於女性。種族，亞裔人ALT急性升高的發生率高於白種人（是否與病毒基因型有關尚不清楚）。

病毒因素：HBeAg狀態，HBeAg陽性患者ALT急性升高的發生率是HBeAg陰性患者的3-4倍，這可能是因為HBeAg陽性患者中HBV DNA水平較高。基因型，基因C型ALT急性升高的發生率高於基因B型。

3. 大多數ALT急性升高是無症狀的

由於大多數ALT急性升高是無症狀的，ALT急性升高的真實發生率也就很難確定。在那些有症狀的患者中，表現急性肝炎樣症狀的大約30%，肝失代償約佔2-14%，死亡<1%。

4. ALT急性升高在HBeAg陽性患者中更常見

在2-7年的隨訪中，HBeAg陽性患者ALT急性升高發生率明顯高於HBeAg陰性患者（13%-62% vs. 6%-33%）。

二．ALT急性升高與慢乙肝臨床療效的相關性

1. 大多數ALT急性升高可在1-2月內恢復正常水平

在大多數情況下，血清HBV DNA水平在ALT升高的峰值開始下降。大多數ALT急性升高在1-2個月內恢復正常水平。在ALT急性升高之前，HBeAg陽性和HBeAg陰性患者的血清HBV DNA水平都會急劇增加。反覆發作的ALT急性升高與更快的肝硬化進展有關。目前，沒有臨床或實驗室數據可以區分ALT急性升高的利害關係。

2. ALT急性升高的水平可預測HBeAg血清學轉換

在HBeAg陽性患者中，ALT急性升高的水平可預測HBeAg血清學轉換[1]。ALT急性升高（ALT＞5ULN）患者HBeAg血清學轉換水平更高。

三．ALT急性升高的免疫機制

HBV的持續複製，將導致獲得性免疫細胞的整體和病毒特異性功能失調，包括HBV特異性CD8細胞毒性T淋巴細胞和誘導多種內源性和外源性免疫調節途徑（例如，PD-1、 CTLA-4、 Bim、調節性T細胞或細胞因子、髓源性抑制細胞、代謝或線粒體缺陷）。

在ALT急性升高的慢乙肝患者中，由於獲得性免疫的缺陷，先天免疫細胞可能成為主導，並引起炎症反應。在慢乙肝發作前一般HBV DNA會升高，肝臟中的先天免疫細胞可能被HBV的閾值濃度激活，表達各種炎症因子和趨化因子。NK細胞被這些細胞因子激活，促進炎症的發生同時促進了肝細胞的死亡。

在抗病毒治療中，對HBV DNA和ALT的控制與抗病毒T細胞應答的增加和免疫調節途徑的降低有關。此外，HBeAg血清學轉換或HBsAg清除與反映HBV免疫控制的細胞因子和趨化因子的循環濃度有關。

四、PEG IFNα治療下，ALT急性升高的發生

1.PEG IFNα治療中ALT急性升高更常見

干擾素和核苷類似物是兩類經批准用於治療慢乙肝的抗病毒藥物。在治療過程中都有出現ALT急性升高，但在干擾素治療中更常見。

一項韓國開放性、多中心研究共納入740例慢乙肝患者，分別接受TDF、PEG IFNα單藥或聯合治療，隨訪至120周。結果顯示：PEG IFNα治療引起的ALT急性升高一般發生在治療的前4周。TDF單藥治療很少會引起ALT急性升高[2]。

2. PEG IFNα治療時，ALT急性升高的患者療效更好

一項全球多中心、隨機、對照研究，分為PEG IFNα 和TDF單用、短程/全程聯用共4個治療組。結果顯示：聯合治療組，在24周時ALT急性升高患者比無ALT急性升高的患者HBeAg清除率更高（38.9% vs. 10.4%），HBsAg清除率更高（24.1% vs. 1.7%）。還有一項研究結果顯示：ALT＞10ULN的患者，HBsAg清除率達50%[3]。

關於普通IFNα治療的研究中，一項美國多中心回顧性研究，共納入121例接受IFNα治療和42例未接受治療的HBeAg陽性慢乙肝患者，研究發現經IFNα治療，發生ALT急性升高患者，其HBV DNA持續應答，HBeAg清除，及HBsAg清除均顯著提高[4]。

3. PEG IFNα治療時，宿主免疫介導的ALT急性升高獲益更大

宿主免疫介導的ALT急性升高：ALT急性升高與之後幾個月內發生HBV DNA大幅減少（下降≥1log）；

病毒介導的ALT急性升高：

GUT發表全球多中心、隨機、對照研究，回顧性分析PEG IFNα聯合LAM/安慰劑治療組(治療48周，隨訪24周），ALT急性升高與臨床獲益之間的關係（n=66）。結果顯示：宿主免疫介導的ALT急性升高隊列比病毒介導的HBeAg清除率更高（58% vs. 20%，P=0.008）。宿主免疫介導的ALT急性升高患者中有8例發生了HBsAg清除[3]。

五.NA治療下，ALT急性升高的發生

在NA治療中，患者ALT急性升高是不常見的。大多數ALT急性升高發生在NA治療的早期，可能與病毒介導的T細胞應答增強有關，與HBV DNA水平下降呈正相關性。在NA治療第1年後，ALT急性升高很少出現。這種T細胞應答從NA治療的第1-2周開始，持續到第20-24周。由此產生的ALT急性升高可能有助於NA治療的第1年HBeAg血清學轉換率，高於隨後幾年[5]。

六．NA停藥後，ALT急性升高的發生

1. 大多數ALT急性升高發生在NA停藥後的前12-24周

大多數ALT急性升高發生在NA停藥後的前12-24周。停藥後ALT急性升高多為病毒介導所致。

在NA停藥後，HBV DNA和ALT可能是高、中或低任何水平，動態過程可能是先上升然後恢復正常，或先上升並且一直升高。

隨著肝纖維化的進展，ALT急性升高會變得更加危險，這取決於停藥的標準(HBsAg陰性患者的風險最低，其次是HBeAg陰性患者，HBeAg陽性患者的風險最高)、較高和更持久的ALT升高、再治療方案和合並症的存在。

總結

HBV的感染病程呈動態過程。ALT的急性升高在疾病的不同階段都有可能發生。

ALT急性升高被認為是免疫介導的，一方面代表宿主免疫應答的增強，預示HBV DNA、HBeAg和HBsAg的下降，另一方面又可能帶來進行性肝損傷，可能導致肝臟失代償甚至死亡。

在慢乙肝的治療過程中有較多的ALT急性升高的情況發生，許多患者會擔憂是肝炎嚴重了的表現。

通過本綜述我們瞭解到PEG IFNα治療過程中ALT的急性升高更加常見，且是與更好的治療應答有關的。NA治療中ALT升高並不常見，多發生在NA治療早期，可能有助於第一年的治療應答。但是NA停藥後的ALT升高常發生在停藥後12-24周，但停藥後的ALT升高可能會變得更加危險（與停藥標準有關）。因此NA治療在未達到HBsAg清除前仍不宜停藥。

參考文獻：

[1] Ghany MG, Feld JJ, Chang KM, et al. Serum alanine aminotransferase flares in chronic hepatitis B infection: the good and the bad[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(4): 406-417.

[2] Ahn SH, Marcellin P, Ma X, et al. Correction to: Hepatitis B Surface Antigen Loss with Tenofovir Disoproxil Fumarate Plus Peginterferon Alfa-2a: Week 120 Analysis[J]. Dig Dis Sci, 2019, 64(1): 285-286.

[3] Flink HJ, Sprengers D, Hansen BE, et al. Flares in chronic hepatitis B patients induced by the host or the virus? Relation to treatment response during Peg-interferon {alpha}-2b therapy[J]. Gut, 2005, 54(11): 1604-1609.

[4] Nair S, Perrillo RP. Serum alanine aminotransferase flares during interferon treatment of chronic hepatitis B: is sustained clearance of HBV DNA dependent on levels of pretreatment viremia?[J]. Hepatology, 2001, 34(5): 1021-1026.

[5] Boni C, Penna A, Bertoletti A, et al. Transient restoration of anti-viral T cell responses induced by lamivudine therapy in chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2003, 39(4): 595-605.

本文轉自：雨露肝霖

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