科学家首次利用产前基因编辑技术成功在实验动物中防止一种致命性代谢疾病的发生，为产前治疗人类先天性疾病提供了可能。该研究前不久发表于《自然·医学》（Nature Medicine）杂志，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚儿童医院（CHOP）的研究人员提供了产前使用一种精细、低毒性基因编辑工具高效编辑致病基因中DNA构建模块的概念验证（proof-of-concept）。
研究团队利用基因编辑工具CRISPR-Cas9和碱基编辑器3（base editor 3，BE3），通过靶向一种胆固醇调节基因进行产前（in utero）治疗，成功降低了健康小鼠体内的胆固醇水平。而在另一组携带致命肝病1型遗传性酪氨酸血症（hereditary tyrosinemia type 1，HT1）致病基因的小鼠中，他们利用产前基因编辑改善了小鼠的肝功能，并防止了新生死亡。
人类HT1通常在婴儿期起病，一般可以使用严格的饮食限制和药物尼替西农（nitisinone）进行治疗。然而一旦治疗失败，患者则有肝衰竭或肝癌的风险。产前治疗不仅为预防本病，还有望为预防其他先天性疾病提供新思路。
“我们的最终目标是将这项概念验证研究中使用的方法转化为对几种孕早期诊断的严重疾病的治疗，”该研究共同领导者、CHOP胎儿疾病诊治中心（Center for Fetal Diagnosis and Treatment）儿科和胎儿外科医生 William H. Peranteau博士说，“我们期望将这一治疗策略拓展到其他先天性疾病的产前干预上，要知道这些疾病目前对于大多数患者来说没有有效的治疗方法，而且会导致患者在婴儿期发生严重并发症甚至死亡。”
“我们运用碱基编辑来‘关闭’致病基因突变的效应，”该研究共同领导者、宾夕法尼亚大学心血管内科副教授Kiran Musunuru博士说，“此外，我们计划使用相同的碱基编辑技术，不仅要中断基因突变的效应，还要直接纠正突变。”Musunuru博士是基因编辑方面的专家，此前已经表明运用该技术能够降低血液中的胆固醇和甘油三酯水平，可能导向开发出一种预防心血管疾病的“疫苗”。
在这项研究中，BE3携带CRISPR序列，通过CRISPR序列与经修饰的Cas9蛋白的结合，形成一个有部分活性的CRISPR-Cas9工具，科学家利用其靶向性，使其将酶运输到小鼠胚胎肝细胞内高度特异性的基因位点。这种酶通过化学修饰靶基因序列，将一种DNA碱基转换为另一种。BE3比CRISPR-Cas9潜在更安全，因为它并像CRISPR-Cas9那样将DNA分子完全切断，后者可能在DNA修复过程中引入无法预知的错误。
接受产前治疗后，该项研究中的小鼠在出生后三个月内一直拥有稳定数量的被编辑肝细胞，并且未在其他DNA位点发现脱靶（off-target）编辑。在引入HT1突变的子组模型小鼠中，BE3改善了其肝功能使其能够存活。此外，与接受HT1一线药物尼替西农治疗的小鼠相比，接受BE3治疗的小鼠的健康状态更佳。
为了递送CRISPR-Cas9和BE3，科学家们使用了在基因治疗实验中经常采用的腺病毒载体。由于此前的基因治疗研究表明，腺病毒载体可能导致受者免疫系统产生意外甚至有害的反应，该研究团队也在寻找其他递送方法，例如脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles），该方法刺激意外免疫反应的几率较小。
除了运用碱基编辑技术直接纠正致病基因突变外，该团队未来还会致力于研究将其应用于其他疾病，包括那些肝脏以外器官的疾病。
“在将产前基因编辑技术转化到临床之前，还有大量工作需要完成，包括研究更适用于临床的递送机制和确保这一方法的安全性，”Peranteau博士说，“尽管如此，我们还是对这种方法治疗肝脏和其他器官遗传疾病的潜力感到兴奋，因为这些疾病目前几乎没有治疗选择。”
原文标题：
Guided by CRISPR, Prenatal Gene Editing Shows Proof-of-Concept in Treating Congenital Disease before Birth
译：王贝宁 校：曹文东
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