PD-1抗體聯合化療，已經在眾多三期臨床試驗中取得決定性的勝利，並陸續被各國藥監部門批准上市，被眾多抗癌指南收錄和強烈推薦。其中，Keytruda（K藥）聯合化療用於非小細胞肺癌，是其中最著名的代表。
- K藥聯合化療一線用於非鱗非小細胞肺癌
616名無EGFR、ALK突變的晚期非鱗非小細胞肺癌患者入組。410人接受了K藥聯合化療（鉑類+培美曲塞），206人接受了安慰劑+化療（鉑類+培美曲塞）。
生存期方面：K藥+化療組，中位總生存期遠未達到，而單純化療組中位總生存時間11.3個月，K藥的加入，讓患者死亡風險降低了51%
有效率方面：K+化療組，有效率為47.6%；單純化療組，有效率為18.9%。
1年生存率方面：K+化療組，1年生存率為69.4%；單純化療組，為49.4%。
- K藥聯合化療用於肺鱗癌
559位晚期肺鱗癌患者，一組接受K藥聯合化療（鉑類+紫杉醇），一組接受單獨化療（鉑類+紫杉醇）。
K藥的加入讓總生存期從11.3個月延長到了15.9個月，死亡風險降低36%。而治療有效率，從35%提高到了58%。兩組3-4級不良反應發生率基本相當。
大家注意到，上述兩個三期臨床試驗中，所選擇的化療藥分別是鉑類+培美曲塞，以及鉑類+紫杉醇。
那麼，還有沒有其它化療藥，也可以跟PD-1搭配也有很好的效果呢？
近期，《臨床腫瘤研究》（CCR）雜誌發表了一項有趣的基礎與臨床綜合探索性試驗，提示：吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發揮較好的協同作用。
在這篇論文裡，來自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了兩個特殊的病例：晚期惡性間皮瘤患者，單獨用PD-1抗體或者單獨用吉西他濱化療均無效，但接受PD-1抗體聯合吉西他濱治療，腫瘤明顯縮小。
- 第一個案例
2014年，一名66歲的患者，被確診為上皮樣間皮瘤。患者接受了手術、化療等綜合治療。不久，疾病復發，患者接受了K藥治療，無效。患者又接受了卡鉑+培美曲塞治療，疾病進展。患者又接受了卡鉑+吉西他濱治療，疾病再次進展。
這時候實在是沒啥好方案了，主管醫生的決策是：試一試K藥聯合吉西他濱吧。2個月以後，奇蹟發生了，患者乏力、呼吸困難、體重下降等症狀明顯好轉，影像學提示：腫瘤明顯縮小。
截止作者發表論文的時候，該患者已經接受K藥聯合吉西他濱治療滿半年，患者狀況良好，生活自理。
- 第二個案例
2013年，一個57歲的患者，確診為惡性間皮瘤。患者一開始也是接受了手術和化療，疾病復發後接受了K藥治療，無效；然後接受了卡鉑+培美曲塞治療，無效。
然後胸部一個結節灶，接受了放療。放療結束後，接受了吉西他濱單藥治療，疾病繼續進展。肺部腫塊和縱膈腫塊不斷增大，患者症狀不斷加重，開始出現明顯的呼吸困難和惡液質，患者一天內大部分時間需要臥床休息，身體虛弱。
2017年3月，該患者也被主管醫生建議試一試：吉西他濱+K藥。3個療程後，患者症狀明顯改善，體力體能食慾明顯好轉，甚至可以自己騎自行車出門閒逛了。影像學複查提示：縱膈和肺部的腫塊明顯縮小，不過胸水倒是增加了。
醫生穿刺引流出胸水，送去做了化驗。結果提示：胸水中80%的細胞都是淋巴細胞，尤其是抗癌的T細胞，而真正有活性的癌細胞很少，提示抗癌免疫反應正在起作用。
化療和PD-1聯合，到底是互相干擾（1+1<2），還是獨立工作（1+1=2），抑或是相互配合（1+1>2），最主要的看點是：化療藥到底能不能引起癌細胞發生免疫源性的細胞死亡（immunogenic cell death），以及化療藥的劑量、療程安排會不會引起重度的骨髓抑制。
化療的劑量太大、間隔太短導致嚴重的骨髓抑制，免疫細胞都被化療藥物殺滅了，自然會干擾抗癌免疫反應，這一點無需再展開。
那麼，到底什麼是所謂的“免疫源性細胞死亡”？
人固有一死，或輕於鴻毛，或重於泰山。人的死法有很多種：老死、上吊、出車禍、毒死、病死……同理，正常細胞以及癌細胞也有不同的死法，有一些死法是由於機械外力、物理作用等方式直接破壞了細胞，細胞在很短的時間裡破裂、損毀，細胞裡的東西流得“滿地都是“；有的死法是機體提前好久已經預感到或者提前安排好，指定某個或某些細胞按照既定的程序，一步步從容不迫地走向死亡，一般這類死法比較溫和，比較祥和。
不同的化療藥，殺死癌細胞的方式是不一樣的，有一些方式可以激活免疫系統，有的不行。那些在殺死癌細胞的同時，可以激活免疫系統的化療藥，就是所謂能激活”免疫源性細胞死亡“的化療藥。
十多年前，法國的Kroemer G教授就已經在頂尖的Nature Medicine雜誌上發表了影響深遠的研究論文：蒽環類化療藥（比如阿黴素、表阿黴素、脂質體阿黴素等）可以通過介鈣網蛋白的位置轉移，從而激活“免疫源性細胞死亡“，從而有較好地配合免疫治療的潛力；而我們常用的VP-16（依託泊苷）、絲裂黴素等藥物，沒有這種作用。
2015年的時候，這位教授又聯合其他幾位頂尖學者，一起彙總了常見化療藥對免疫系統的作用（到底能不能激起免疫源性細胞死亡，以及到底作用於哪一種免疫細胞等），詳見下圖，分享給學有餘力的朋友，也歡迎大家來咚咚腫瘤科熱烈討論：
參考文獻：
[1] Paulino Tallon de Lara, Virginia Cecconi, Stefanie Hiltbrunner, et al. Gemcitabine synergizes with immune checkpoint inhibitors and overcomes resistance in a preclinical model and mesothelioma patients. Clin Cancer Res 2018; doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1231
[2] Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, et al. Calreticulin exposure dictates the immunogenicity of cancer cell death. Nat Med. 2007 Jan;13(1):54-61
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