“年齡，不應該成為規範他汀類藥物使用的障礙！”
整理丨KK
彙報專家丨張新軍教授 四川大學華西醫院
來源丨醫學界心血管頻道
四月的廣州，春意盎然，奼紫嫣紅的景象給人以無限動力。第21屆中國南方國際心血管病學術會議（SCC）於4月10~13日在廣州白雲國際會議中心盛大舉行。
血脂異常作為心血管疾病的重要危險因素之一，在我國老年人中的患病率逐年增加，老年血脂異常患者如何規範應用他汀類藥物已成為大家關注的焦點。四川大學華西醫院的張新軍教授在本次會議中發表了精彩的學術報告，並接受《醫學界心血管頻道》專訪，就老年患者他汀治療的意義及注意事項分享了學術觀點。
年齡，並不是限制他汀使用的因素
在血脂領域，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）使動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者獲益的膽固醇理念深入人心。2015年發表於《Lancet》的CTT薈萃分析結果顯示， LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要冠脈事件下降24%，腦卒中、心血管死亡等主要心血管事件（MACE）發生率也有顯著下降。
不同時期他汀研究的結果亦反覆證明，他汀降低ASCVD 事件的臨床獲益大小與其降低LDL-C幅度呈線性正相關，他汀治療產生的臨床獲益來自LDL-C降低效應。
這一研究結論是否同樣適用於老年患者的疑問，早在2010年CTT薈萃分析的研究結果中即已得到驗證。在65-75歲或＞75歲的老年人中，LDL-C每降低1.0 mmol/L所帶來的心血管獲益程度與<65歲患者相比並無統計學上有意義的差異。因此，依據相關研究證據，理論上而言他汀治療的獲益並沒有年齡限制。
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2016年JAMA薈萃分析基於49項研究的結果顯示主要心血管事件的相對風險（RR）與LDL-C水平下降絕對值以及主要冠脈事件（冠心病死亡或心肌梗死）5年累積發生率與LDL-C水平下降的相關性再次證明，LDL-C水平每降低1.0 mmol/L，相關心血管事件減少23%。可見，LDL-C的降幅決定了遠期臨床獲益的程度，而堅持使用他汀或干預LDL-C的時間也與之密切相關。
基於相關的循證醫學證據，《2016年中國成人血脂異常防治指南》、《2017年AACE血脂異常和動脈粥樣硬化預防指南》推薦根據不同ASCVD 危險程度，確定他汀調脂治療需要達到的膽固醇基本目標值。總體上越高危的患者需要更為嚴格的LDL-C控制水平。
張教授總結道：“臨床醫生制定他汀類藥物管理策略時，必須明確這三點：第一，他汀適用於所有非禁忌症人群，並沒有年齡限制；第二，對於ASCVD風險防控，高危人群強化降脂策略可以帶來更大獲益；第三，這種獲益隨著他汀類藥物的應用一直持續存在。 ”
老年人群使用他汀，
需兼顧有效和安全
高脂血症作為心血疾病的重要危險因素之一，在我國老年人中的患病率逐年增加，且老年人因其病理生理學的特殊性可能面臨更高的心血管風險。那麼，對於這一人群而言，他汀治療的獲益是否有別於非老年？高危人群強化治療是否也能帶來更多獲益？他汀治療的安全性又如何？對於這些問題，張教授在講課中一一做了解答。
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“總體來說，年齡的增長並不會削弱他汀類藥物的治療效應。臨床實踐表明，與非老年人群相比，老年人對他汀類藥物安全性和耐受性總體上良好。”張教授如是說。
PROSPER研究是專為老年人設計的前瞻性隨機、雙盲、對照試驗，結果表明接受他汀治療，
主要終點（冠心病死亡、非致命性心肌梗死或卒中）發生率降低15％，冠心病死亡和非致死性心肌梗死降低19％。這一研究為他汀類藥物治療在老年冠心病的二級預防中奠定了基礎。
對4S、CARE、LIPID、AFCAPS研究的薈萃分析結果顯示，他汀治療可以降低老年患者冠脈事件發生率。
另一項納入了9項他汀試驗的薈萃分析，納入19569例年齡在65-82歲之間的冠心病患者，結果顯示他汀類治療較安慰劑組，可以降低全因死亡率、冠心病死亡率、非致死性心肌梗死及卒中發生率。
此外，老年人群他汀強化治療及長期心血管獲益也是肯定的。TNT研究的老年亞組分析顯示，強化他汀治療使LDL-C降至2.6 mmol/L以內，使老年患者主要心血管事件危險進一步降低。有研究顯示，老年人群LDL-C每降低1.0 mmol/L，心血管事件年平均風險下降20%。1-5年之後，LDL-C每降低1.0 mmol/L，心血管事件年平均相對風險下降24% 。
因此，《2016 ESC/EAS血脂異常管理指南》相比前一版指南做出了更為積極的推薦，建議對於明確心血管疾病的老年人，採取與年輕患者同樣的方式使用他汀治療（I類推薦，A級證據）。
“我們應該知道，年齡不應成為限制老年患者從他汀治療中獲益的影響因素。”張教授再次強調。
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目前，他汀在老年人群應用的安全性良好已得到眾多研究證實，但是，為何大家仍會顧慮老年人群發生不良反應的幾率會更大？程度會更嚴重？給大家造成了一個老年人群使用他汀不太安全的印象。
對於這個問題，張教授指出，“需要從藥物劑量、代謝途徑、藥物相互作用、肝腎功能、高齡等老年人他汀治療安全性的重要相關因素來綜合分析。”
首先，臨床研究證實，隨著他汀類藥物劑量的增大，肝酶升高的發生率明顯增加，因不良反應和肌痛中斷治療者增加，肌酶異常和肌病的發生率增加。也有薈萃分析顯示，他汀糖尿病風險與高劑量相關。
因此，建議對老年患者保證膽固醇干預達標的適宜的他汀治療強度進行臨床評估，綜合考慮患者心血管危險程度和LDL-C基線水平確定他汀治療強度和達標劑量，避免盲目應用大劑量他汀導致不良反應。
其次，老年人常合併多種疾病，需聯合多種藥物治療，要注意藥物相互作用的影響，密切監測藥物不良反應。與他汀類具有相同的代謝通路的藥物共用時，應留意可能帶來的相關不良反應增加。特別是在使用大劑量他汀類藥物或者多藥並用時應格外關注藥物相互作用導致的不良反應。
最後，高齡老年患者應用調脂藥物，需要進行更為嚴密的臨床監測。首次服用調脂藥者，應在用藥6 周內複查血脂及轉氨酶和肌酸激酶。如血脂能達到目標值，且無藥物不良反應，逐步改為每6~12個月複查1次；如血脂未達標且無藥物不良反應者，每3個月監測1次。如治療3~6個月後，血脂仍未達到目標值，則需調整調脂藥劑量或種類，或聯合應用不同作用機制的調脂藥進行治療。每當調整調脂藥種類或劑量時，都應在治療6 周內複查。
老年人群他汀治療，臨床上常見的幾個問題
在會後的採訪環節中，張新軍教授結合自身豐富的臨床經驗，跟我們分享了目前老年人群他汀治療存在的幾個問題及相應的解決方案。
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老年人群使用他汀不足
由於大家對老年人使用他汀類藥物是否獲益以及長期治療安全性的擔憂，導致老年人他汀類藥物使用嚴重不足。老年人心血管疾病的整體危險增加，治療血脂異常的絕對獲益增加。
指南推薦根據患者的血脂水平和合並的危險因素確定治療策略，並結合個體特點合理選擇調脂藥物，如無特殊原因或禁忌證，鼓勵對心血管病的極高危、高危患者應積極進行調脂治療。
張教授強調：“老年人群他汀治療獲益明確，且總體安全性良好。不能因為可能發生的不良反應，而減弱他汀在老年人群中使用需求，這點是需要貫穿在老年人群降脂治療中的非常重要的管理策略。”
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對於有明確ASCVD、合併糖尿病或多種危險因素的高危患者，即使是老年患者，也建議採取更嚴格的LDL-C目標管理策略。然而目前臨床上該類老年患者人群的治療強度普遍不夠。
若顧慮因大劑量他汀可能造成的不良反應，可以採取中小劑量他汀與其他降膽固醇藥物（如依折麥布）聯合應用，研究顯示聯合治療可獲得有效且安全的調脂效果，這一點對老年人群似乎更有意義。
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疏於管理，臨床監測不夠
開始服用他汀類藥物後，應定期觀察肝功能和肌酶，但目前臨床這部分工作做的不太好。老年高脂血症患者常合併應用多種藥物，藥物之間的相互作用使他汀不良反應概率增加。
因此，臨床醫生應加強用藥監測，有利於減輕對他汀安全性的顧慮。
專家簡介
張新軍教授
張新軍教授，研究生導師，四川大學華西醫院老年醫學中心副主任。現任中國醫師協會高血壓專業委員會老年高血壓委員會副主委，中國高血壓聯盟常務理事，中國老年醫學學會高血壓分會常委及四川省工作組組長，中國醫促會高血壓分會常委，四川省醫師協會高血壓專業委員會候任主任委員，四川省醫師協會老年病科醫師分會候任會長，《中華高血壓雜誌》等期刊編委。
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