临床研究证实，抗程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白-配体1（PD-1/PD-L1）单药治疗肺癌的有效率仅为20%左右，而且免疫单药治疗的耐药问题尚未完全解决。随着药物作用机制的深入研究，研究者发现免疫检查点抑制剂（ICI）可以介导肿瘤血管正常化，联合抗血管生成药物可抑制PD-1/PD-L1的耐药性，从而达到1+1＞2的效果，抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1获得了越来越多专家的认可。对此，本报特别邀请了浙江大学附属第一医院的彭玲医生分享了她的观点。
专家简介
1、IMpower150研究公布后，抗血管生成联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC），是否获得了更多专家的认可？
IMpower150研究是免疫联合抗血管治疗用于晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期试验，结果显示与贝伐珠单抗联合化疗相比，四药联合方案显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，IMpower150研究肝转移亚组疗效分析结果公布，不论是否伴有肝转移，四药联合组均改善了患者的PFS。研究组肝转移患者的中位PFS相对更稳定，均在8个月以上；而在对照组，肝转移患者的中位PFS为5.4月。进一步分析也表明，在肝转移亚组中，四药联合治疗显著改善OS，中位OS分别为13.3个月和9.4月（HR=0.52）。因此，基于IMPower150的结果，国内50多位肿瘤学专家在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》一致认为，抗血管生成药物联合免疫治疗将成为未来NSCLC一线治疗的新方向。
2、抗血管生成联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的优势人群有哪些？
从临床角度来看，一线NSCLC治疗过程中，部分体力状态（PS）评分较差和高龄患者无法耐受化疗，在PD-L1低表达或者未知、免疫单药治疗获益不明确的前提下，抗血管生成联合免疫治疗是可选方案之一。
从协同机制来看，抗血管生成药物起效快，而免疫治疗起效时间相对较长；对于肿瘤负荷较大、需要快速缓解的患者，抗血管生成药物不仅可以协同ICI增加疗效，而且起到了“开拓者”（pave the way）的作用。
IMPower150研究的亚组分析结果提示，表皮生长因子受体（EGFR）突变/间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性患者接受四药联合方案治疗获益更多。驱动基因阳性患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，是否可从抗血管生成联合PD-L1抑制剂联合治疗方案获益更多；以及EGFR罕见突变或其他驱动基因阳性患者是否可从中获益，都是未来需要进一步探讨的问题。
3、联合抗血管生成治疗抑制PD-1/PD-L1抑制剂原发性耐药的潜在机制有哪些？
PD-1/PD-L1耐药分为原发性耐药和继发性耐药，从发生机制上则分为内源性（肿瘤本身）和外源性（肿瘤微环境）两大类。ICI发挥疗效需要肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的参与，而肿瘤异常血管降低了抗肿瘤淋巴细胞（TIL细胞为主）的数量和功能；同时，肿瘤异常血管生成还会导致免疫抑制的肿瘤微环境，影响ICI发挥作用的多个步骤。在此基础上，抗血管生成治疗不仅可以直接影响TIL细胞的状态，还可以改善免疫抑制的微环境，使其成为适合免疫治疗的“热土”。因此，抗血管生成治疗可谓免疫治疗的“天然盟友”。
在众多抗血管生成药物之中，血管内皮生长因子（VEGF）和其主要受体VEGFR-2是抗血管生成药物开发的主要靶点。其中，安罗替尼作为一类小分子多靶点TKI药物，对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）所介导调控的三条肿瘤血管生成信号通路具有全面的抑制作用，同时对干细胞因子受体c-Kit也显示出很强的抑制活性。安罗替尼同时作用于肿瘤治疗的两个方面，即肿瘤异常基因及肿瘤微环境，与单靶点VEGFR TKI相比，通过联合治疗抑制PD-1/PD-L1耐药的作用机制更加广泛。
4、未来，抗血管生成联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌，还会有哪些重要的研究公布？
2019年ASCO上公布了多项抗血管联合PD-1/PD-L1治疗的研究设计，如LEAP-006研究是一项帕博利珠单抗+铂二联化疗±仑伐替尼一线治疗晚期野生型NSCLC的Ⅲ期随机临床试验（RCT），其研究设计思路与IMPower150研究类似，但其中的抗血管生成治疗并非贝伐珠单抗，而是选择了仑伐替尼；此外，WJOG11218L/APPLE研究拟探索阿特珠单抗联合培美曲塞/铂类±贝伐珠单抗一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效；2019年世界肺癌大会（WCLC）还将公布安罗替尼联合免疫治疗的临床研究。这些研究结果是否可以进一步阐明一线治疗中抗血管生成联合ICI的价值，乃至影响临床实践，让我们拭目以待。
审校 | 浙江大学附属第一医院 彭玲
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