PD-1/PD-L1免疫治療是癌症治療的一把大殺器，已成為除了放療、化療、手術治療、靶向藥之外的又一主流藥物。

但是免疫治療不可避免的會出現免疫相關不良反應，包括皮膚不良反應、胃腸不良反應（如腹瀉/結腸炎）、肝臟毒性、肺炎、內分泌不良反應等。

目前免疫相關不良反應(irAEs)機制還沒有完全探究清楚，但大體是免疫系統對特定器官和組織產生的炎症反應。免疫治療不良反應毒性出現時間一般為：肝臟>肺炎>腸炎>甲減>甲亢>嚴重皮膚毒性。

這些免疫相關不良反應大部分是可逆的，皮膚和胃腸毒性恢復比較快，內分泌毒性恢復需要的時間更長一些。本文將介紹免疫治療出現內分泌不良反應時的解決方案。

免疫相關不良反應毒性出現時間

免疫治療不良反應處理策略（輸注不良反應+皮膚不良反應篇）

免疫治療不良反應處理策略（胃腸不良反應+肝臟不良反應篇）

免疫治療不良反應處理策略（肺部不良反應+腎臟不良反應篇）

最常見的免疫相關內分泌不良反應有：高血糖、甲狀腺功能異常（主要是甲狀腺功能減退和甲狀腺毒症）、原發性腎上腺功能減退、垂體炎（導致垂體功能減退，如中樞性甲狀腺功能減退）等。

高血糖（DM）

血糖檢測以空腹血糖為準，若新發高血糖<200mg/dL和/或有Ⅱ型DM病史，但糖尿病酮症酸中毒（DKA，症狀可能包括過度口渴、尿頻、全身無力、嘔吐、神志不清、腹痛、皮膚乾燥、口乾、心率加快、呼吸有水果氣味）的可能性低，則考慮為

若新發空腹血糖>200mg/dL或隨機血糖>250mg/dL或有Ⅱ型DM病史，空腹/隨機血糖>250mg/dL，則考慮新發Ⅰ型DM【Ⅰ型DM的發生罕見（1％-2％），但如果不提供胰島素治療則可能危及生命。一旦確診為新的I型DM，管理和監測應由內分泌團隊指導】，如果臨床體徵提示可以按照學會指南治療，則評估是否存在糖尿病酮症酸中毒（DKA，包括檢測血液pH值、基礎代謝組套、尿或血清酮體、β羥基丁酸酯）；如果尿或血清酮體/陰離子間隙陽性，檢測C肽；考慮抗GAD、抗胰島細胞抗體檢測。

若不存在糖尿病酮症酸中毒，則繼續免疫治療；每次給藥連續監測血糖；如果需要，改變飲食和生活方式；根據學會指南進行藥物治療；如果患者有症狀和/或葡萄糖持續失控，考慮內分泌會診。

若存在糖尿病酮症酸中毒，則暫停免疫治療；住院治療；內分泌會診；按照學會指南管理糖尿病酮症酸中毒（包括但不限於：靜脈輸液±補鉀、靜脈輸注胰島素、每小時血糖、血清酮、血液pH和陰離子間隙檢測）；胰島素由住院團隊和/或內分泌學家指導使用。

無症狀/亞臨床甲狀腺功能減退

無症狀/亞臨床甲狀腺功能減退症，即促甲狀腺素（TSH）升高，遊離T4正常，則監測促甲狀腺素（TSH）、遊離T4，每4-6周1次（對於基線甲狀腺功能無異常或無症狀的患者，如有指徵，可將甲狀腺功能檢測間隔延長到每12-18周），如果TSH升高，則根據TSH水平進行治療或在4-6周內複查TSH、遊離T4。

若TSH升高在4~<10之間，無症狀，遊離T4正常，則繼續免疫治療，繼續監測甲狀腺功能（TFT）；若TSH升高(>10)，遊離T4正常，則繼續免疫治療，考慮左旋甲狀腺素（目標是使TSH達到參考範圍或適合某個年齡段的範圍）。

若TSH正常或低，遊離T4低，則考慮暫停免疫治療直到不再有症狀，或按垂體炎治療。

促甲狀腺激素（TSH）是腺垂體分泌的重要激素，其生理功能是刺激甲狀腺細胞的發育、合成與分泌甲狀腺激素。TSH的測定最常用於甲狀腺功能的評估，也可用於腺垂體功能的測定和下丘腦疾病的診斷。

血清遊離T4是由甲狀腺濾泡細胞合成後，分泌的一種甲狀腺激素。血清遊離T4具有高度生物活性，能準確地反映出甲狀腺功能的高低。除此之外血清遊離T4在促進人體生長髮育、新陳代謝上具有重要作用，測定血清遊離T4能夠觀察甲狀腺功能的變化，若血清遊離T4增高則提示患有甲亢以及相關疾病，降低則提示甲減或者低蛋白血癥等。

有臨床症狀的原發性甲狀腺功能減退

有臨床症狀的原發性甲狀腺功能減退症，即TSH升高（>10）、遊離T4低，通常有臨床症狀，監測TSH、遊離T4，每4-6周1次（對於基線甲狀腺功能無異常或無症狀的患者，如有指徵，可將甲狀腺功能檢測間隔延長到每12-18周），繼續免疫治療，考慮請內分泌科會診，補充甲狀腺激素，排除伴隨腎上腺皮質功能不全。

甲狀腺毒症

甲狀腺毒症，即確定為TSH抑制，可以是：a）如果遊離T4正常，則為亞臨床性；b）如果遊離T4高，則為臨床性。TSH抑制大多是由於一過性或進行性無痛性甲狀腺炎所致。TSH低或抑制伴遊離T4/總T3高，考慮檢測甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體和促甲狀腺激素受體抗體（TRAb），如果有症狀，考慮請內分泌科會診。如果無症狀，繼續免疫治療；根據症狀需要考慮普萘洛爾（根據需要每4-6小時10-20mg）或阿替洛爾或美託洛爾治療，直至甲狀腺毒症消失；在4-6周內複查甲狀腺功能；如果解決，則不進一步治療，如果仍然有TSH抑制、遊離T4/總T3高，則4~24小時內進行碘123甲狀腺攝取/掃描以確定是否為甲狀腺功能亢進和Graves病；甲狀腺功能亢進常發展為甲狀腺功能減退，若TSH升高>10，則開始左旋甲狀腺素治療。

原發性腎上腺功能不全

原發性腎上腺功能不全表現為早晨皮質醇低（<5）伴促腎上腺皮質激素（ACTH）高（>參考範圍）有或者沒有電解質異常和症狀。其他異常：低血壓、體位性低血壓、低鈉血癥和高鉀血癥。評估皮質醇水平（AM）；全面的代謝組套（Na、K、CO2、葡萄糖）、腎素水平檢查。

進行內分泌科會診，術前或任何操作前進行內分泌評估；暫停免疫治療；在其他激素替代之前先開始使用皮質類固醇，以避免腎上腺危象；類固醇替代療法：氫化可的松早晨20mg、下午10mg，然後根據症狀緩慢滴定劑量或潑尼鬆起始劑量7.5mg或10mg，然後酌情減至每日5mg聯合氟氫可的鬆起始劑量隔日0.1mg；然後根據血壓、症狀、下肢水腫和實驗室結果上調或下調；如果血流動力學不穩定，則住院治療並啟動大劑量/應激劑量的類固醇；症狀嚴重（低血壓）的患者可能需要額外的液體（如，生理鹽水通常>2L）；對氫化可的松應急劑量的感染、創傷等進行患者教育。

中樞性甲狀腺功能減退

中樞性甲狀腺功能減退症即TSH低或抑制伴有不適當的遊離T4低。評估皮質醇（AM）、 FSH、LH、TSH、遊離T4、DHEA-S；女性檢測雌二醇；男性檢測睪酮；如果證實中樞性甲狀腺/腎上腺功能不全，則考慮垂體MRI，考慮暫停免疫治療直到不再有症狀；按垂體炎治療。

垂體炎

垂體炎可能出現頭痛、畏光、頭暈、噁心/嘔吐、發熱、厭食、視野缺口（盲區）或重度疲勞等急性症狀。檢測可能顯示低ACTH、低AM皮質醇、低Na、低K、低睪酮 和DHEA-S。非急性症狀可能包括疲勞和體重減輕。

評估皮質醇（AM）、 FSH、LH、TSH、遊離T4、睪酮（男性）、雌激素（絕經前女性），如有症狀，腦+垂體/鞍切MRI±增強掃描。考慮請內分泌科會診；暫停免疫治療

FSH，即卵泡刺激素，是垂體前葉嗜鹼性細胞分泌的一種激素，成分為糖蛋白。卵泡刺激素調控人體的發育、生長、青春期性成熟、以及生殖相關的一系列生理過程，刺激生殖細胞的成熟。

血清黃體生成素（LH）這是腦垂體分泌的重要促性腺激素，可以促進性腺、腎上腺分泌雄性激素和雌性激素。女性黃體生成素參與促卵泡激素的促排卵、促進雌激素、孕激素的形成和分泌;男性黃體生成素促進睪丸合成、分泌雄激素。

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