当地时间2020年2月14日，国际著名的肿瘤学领域期刊《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）在线全文发表了由首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授牵头进行的INCREASE研究，即埃克替尼加量治疗EGFR 21外显子L858R突变（21-L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床研究。该研究从最初的设想到实施、最终完成历时9年。结果显示，埃克替尼加量可以使21-L858R突变肺癌患者获益，改变了21-L858R突变TKI疗效比不上19外显子缺失突变的现状，为21-L858R突变人群带来新的治疗选择。
张树才
【医悦汇】特邀参与INCREASE研究的专家，北京协和医院张力教授、中国医学科学院肿瘤医院王燕教授及天津医科大学总医院钟殿胜教授解读INCREASE研究，探讨21-L858R突变人群的诊疗策略。
访谈
张力教授
北京协和医院呼吸内科主任医师，北京协和医科大学教授、博士研究生导师、知名教授。2015年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”，2017年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”。兼任中华医学会肺癌学组成员、中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席、中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员、中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员、中国控制吸烟协会肺癌防治控烟专业委员会委员等。
医悦汇：目前EGFR突变NSCLC的靶向治疗现状是怎样的？亟待解决的难题有哪些？
张力教授：现在靶向治疗药物可选择的品种越来越多，疗效也越来越好。那么，是否还有问题需要我们去思考，需要我们去探索，那么答案是不仅有，还有很多。首先，一代、二代和三代都有耐药的问题，尤其是三代靶向药耐药后的治疗策略，现在还不明朗。除这些经典突变外，对于罕见突变和少见突变，目前所做研究的深度和广度都还存在着一定的差距，也就是说我们的治疗还是凭借经验，更大量的循证医学证据还有待于进一步的研究和探讨。尤其是目前各大指南以及在我们临床医生的实践中，对21 L858R突变和19外显子缺失突变所采取的处理原则和处理办法是相同的。但是我们在一些临床研究中，如CONVINCE研究中发现，21 L858R较19del患者靶向治疗的无疾病进展时间短了将近3.6个月。在LUX-Lung3、LUX-Lung6研究中也看到了同样的结果，即21 L858R靶向治疗的获益明显不如19del患者，而21 L858R人群在晚期非小细胞肺癌患者群体中占有不小的比例，面对这一群体，如何能够在现有的治疗手段下，让21 L858R和19del患者一样获益是目前困扰临床的问题之一。
也正是基于这样的一个考虑，首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授设计了INCREASE研究。到目前为止，INCREASE研究已经给出了一个令人满意的答案，改善了21-L858R不如19del靶向治疗疗效的困扰。
医悦汇：您参与的INCREASE研究近期在CCR在线发表，请您对这项研究的结果进行解读，您认为这一结果对临床实践可能会产生哪些影响？
张力教授：INCREASE研究设计展现了研究者的学术造诣，巧妙地选择了埃克替尼这样一个剂量安全窗很宽的靶向药，且为了更好的评估疗效，INCREASE研究将入组人群分为3组，19del常规剂量组，21-L858R常规治疗组和21-L858R加量治疗组（埃克替尼双倍剂量）。
从现有的研究结果来看，21-L858R常规剂量组PFS是9.2个月，加倍剂量组PFS是12.9个月，19外显子缺失组PFS是12.5个月。也就是说埃克替尼加量治疗21-L858R患者，可以明显延长21-L858R患者的PFS。此外，更加令人满意的是毒副反应一二级有所增加，三四度的毒性反应几乎没有增加。总体来看，对于21-L858R人群，给予双倍剂量的埃克替尼，不仅疗效肯定，而且具有很好的安全性。
北京协和医院也是INCREASE研究的主要参与单位之一，入组了六十几例的患者，研究中看到，通过增加埃克替尼剂量的模式，不仅没有明显增加不良反应，还让21-L858R和19del人群在疗效方面达到了治疗上的等效。
INCREASE研究近期在《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）上在线发表，研究结果获得了国际同行的认可。那么，INCREASE研究是否能够影响临床实践？首先，INCREASE研究入组的病例数及所取得的结果都是令人信服的。未来的我们临床实践有可能会借此循证医学的证据来调整我们的工作，这一点也会在未来制定行业指南时给予考虑，可以说，INCREASE研究在一定程度上会改变21 L858R患者的临床治疗策略。但是，对于21 L858R患者治疗策略的探索才刚刚开始，INCREASE研究只是走出了第一步，未来在这个基础上，我们会将现有的策略于更广泛的治疗手段相结合，如联合化疗、免疫治疗以及血管靶向治疗，这种联合治疗是否能带来临床更大的获益，也是非常值得期待的。
王燕教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，博士研究生导师。中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事、北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员、北京肿瘤防治研究会转化医学肺癌分委会常务委员、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员、中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委、中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委、中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分会常委、《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委等。
医悦汇：一、二、三代EGFR-TKI正处于“三代同堂”的局面，相比而言，一代EGFR-TKI的治疗优势和价值如何？
王燕教授：研究证实，EGFR-TKI能够明显的延长EGFR突变患者的PFS，甚至是OS。因此EGFR-TKI成为EGFR阳性肺癌患者的一线治疗首选。当前，EGFR-TKI“三代同堂”，临床到底该如何选择？
已经有一些临床研究表明，三代或二代EGFR-TKI临床疗效优于一代TKI，能更好的延长患者的OS。在这种情况下，我们不禁要问，一代EGFR-TKI是否还有继续存在的必要？要回答这个问题，可能要从疗效、不良反应和经济负担三个方面综合来看。
首先从疗效来说，FLAURA研究和ARCHER1050研究提示，三代TKI奥希替尼和二代TKI达克替尼比一代TKI在OS延长上更有优势，当然某些亚组分析上可能优势不是很明显，但这并不影响我们对它疗效的肯定，但是我们也看到当一代TKI与抗血管生成治疗联合时，在21点突变或脑转移患者的治疗上也存在优势，INCREASE研究也提示，凯美纳加量治疗后，21-L858R突变人群的PFS可以明显延长。所以从疗效上来说，三代和二代TKI各有优势，一代TKI与其他药物联合时也有一定的优势。
其次，从不良反应来看，不同药物的不良反应谱是不一样的，发生率也不同。因此针对有不同的基础疾病的患者，一、二、三代EGFR-TKI各自有相符合的应用人群。
最后，从经济负担来讲，一代TKI已经进入医保，二代和三代在一线治疗时还没有进入医保，相对而言，在我国一线治疗时选择一代EGFR-TKI的经济负担更小，二代、三代经济负担可能要稍微更大一些。当然，在国外可能没有这样的问题。因此，从疗效、不良反应和经济负担三个方面综合来看，一代EGFR-TKI可能还没有到退出历史舞台的时候。
医悦汇：未来，一代EGFR-TKI该如何继续发挥其治疗价值？
王燕教授：既然一代EGFR-TKI仍有存在的必要，那么未来一代TKI该以什么样的形式存在更好？
首先，从现有的数据看到，相比而言一代TKI单打独斗没有足够的优势，所以未来以“一代TKI与其他治疗方式联合治疗模式”存在会更好，包括与抗血管生成联合、与传统的化疗联合、与免疫治疗联合，甚至与其他靶点或一些新药的联合都是值得探索的方向。
其次，一代EGFR-TKI是否可以继续拓展治疗人群？以凯美纳为例，其在一线EGFR突变的患者、术后辅助靶向治疗人群中的临床研究都取得了阳性结果，另外在针对一些特殊的人群，如野生型人群以及脑转移人群中都进行过临床研究，并获得了很好的结果。基于此，未来是否可以挖掘一代EGFR-TKI在新辅助治疗中的临床价值？或是在局部晚期患者中放化疗同步后靶向维持治疗的探索，或是TKI与放疗同时联合的临床研究也是未来探索的方向之一！
总而言之，EGFR虽然是目前研究比较多的信号通路，但是在这条通路上，仍然还有许多问题没有解决。因此利用现有的资源，针对不同的人群继续挖掘和探索，是我们需要继续去努力的方向和任务。
钟殿胜 教授
天津医科大学总医院肿瘤内科主任，博士生导师，教授，主任医师。兼任中华医学会肿瘤分会委员、中华医学会呼吸分会肺癌学组委员、中国抗癌协会天津化疗专业委员会副主任委员、中国抗癌协会天津靶向专业委员会肺癌学组组长、中国医师协会天津精准医疗专委会副主任委员等。
医悦汇：INCREASE研究近期在CCR在线发表，作为INCREASE研究的参研单位，请您对这项研究结果和亮点进行解读。
钟殿胜教授：EGFR突变包括19 del和21-L858R突变。对于这两种突变，均可以使用EGFR-TKI治疗，但是这两种突变对EGFR-TKI的有效性是不一样的，其中21-L858R对于EGFR-TKI的疗效不如19 del患者。
在2015年时，国内可选的一代EGFR-TKI为埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。针对21-L858R突变患者靶向治疗疗效相对较差的现象，首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授就诞生了一个idea——是否能通过埃克替尼加量治疗来提高21 L858R突变患者的疗效。
同为一代EGFR-TKI，为何要选择埃克替尼作为加量治疗的选择？因为在这三个一代TKI中，吉非替尼和厄洛替尼加量空间非常有限，而埃克替尼的治疗剂量安全窗比较宽，更适合开展加量治疗的研究。所以当时在有了加量治疗的想法后，就选择了埃克替尼作为研究药物，期望通过提高剂量改善21-L858R突变患者的治疗效果，这项研究被命名为INCREASE研究，我们中心也非常有幸参加了这项研究。
INCREASE研究目前也获得了一个非常理想的结果。首先通过加倍剂量，21 L858R患者的ORR达到了73%，而常规剂量组患者的ORR仅为47%，所以加量治疗在ORR改善方面非常明显，跟19 del的ORR（75%）是相似的。其次，加量组的PFS达到了12.9个月，常规剂量组为9.2个月，在PFS方面，加量组明显优于常规剂量组，与19del突变患者的疗效相当，所以INCREASE研究达到了最初的研究目的——通过提高剂量来增加疗效。
另一个大家比较关注的问题是副作用。因为在提高剂量之后，我们都非常担心副作用是不是会增加？令人惊喜的是，在INCREASE研究中发现，剂量加倍后，副作用的增长，尤其是3~4级的副作用的增加非常有限，所以总体来看，埃克替尼加量治疗对21 L858R患者而言是有效且安全的治疗模式。
今年INCREASE研究非常荣幸在《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）上在线发表，研究结果得到了国际同行的认可。此外，我们中心有一个病例使用埃克替尼双倍剂量治疗，目前生存期已经超出40个月，且一直有效，由此可见埃克替尼的安全性是非常好的。
医悦汇：在您看来，INCREASE研究对埃克替尼未来临床应用和研究方向的制定带来了哪些启示？
钟殿胜教授：目前国内有一代、二代、三代共计6个EGFR-TKI可供选择。在这种情况下，双倍剂量的埃克替尼对于21-L858R的治疗是不是有它自己独特的价值？我认为答案是肯定的。
首先，在二代的EGFR-TKI中，ARCHER1050研究对比了达克替尼和一代TKI一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效，并取得了非常好的结果，但在亚组分析中，对于21 L858R患者，达克替尼的PFS是12.3个月，从数值上来讲，不及INCREASE研究中埃克替尼加倍剂量所取得的12.9个月，当然这是2个不同的研究。其次，三代药奥希替尼的FLAURA研究也获得了非常好的数据，一线治疗患者的PFS达到将近19个月，但是他对于21 L858R患者的治疗效果依然差强人意，只有14.4个月。
因此，从21 L858R患者的治疗来讲，双倍剂量埃克替尼治疗与二代、三代TKI还是可以一较高低的，达克替尼对21 L858R人群的疗效不仅没有明显增加，其副作用之大却是被临床所公认的。而奥希替尼在我国一线使用时显然要受医保政策的影响。
此外，目前联合治疗模式的研究探索也在不断开展，包括一代EGFR-TKI联合化疗、联合抗血管治疗方面，且效果非常理想，PFS可以增加到16~18个月，其中对21 L858R的疗效也有所增加，因此，联合治疗将来可能是发展的趋势。
INCREASE研究也给我们一个非常好的提示，对于21 L858R人群，双倍剂量埃克替尼既可以明显延长PFS，副作用又没有明显增加，这样一个结果给我们一个很好的想象空间——如果双倍剂量埃克替尼联合化疗、联合抗血管生成治疗是否能带给21 L858R突变人群更加理想的疗效，当然这一点需要将来进一步进行验证，但至少给我们一个非常好的思路。
另外，一代EGFR-TKI的主要耐药突变原因是发生了T790M突变，在后续治疗中，可以使用三代药奥迪替尼。但对于21 L858R突变人群而言，在治疗思路上可能还有很大的探索空间，这也是INCREASE研究给我们带来一些启示。
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