導讀
一種可以將抗血栓作用與出血風險分開的新型抗血小板藥物顯示出良好的臨床初步結果，這為開發治療急性缺血性卒中藥物帶來了新希望，這類藥物可抑制血小板聚集但不引起出血。該藥物——ACT 017（Acticor-Biotech公司）是一種基於抗體的化合物，通過精確靶向血小板中發現的稱為血小板糖蛋白VI(GPVI)的蛋白質來抑制血小板聚集(或聚集)和凝塊形成，這種機制完全不同於任何現有的抗血小板藥物。該研究於4月18日在線發表於ARTERIOSCL THROM VAS上。
研究簡介
該研究涉及36名健康受試者（23名女性和13名男性），年齡22~65歲，分為六組。在每組中，6名受試者在6小時內接受不同劑量的藥物靜脈輸注（範圍從62.5mg到2000mg）。總劑量的四分之一是在15分鐘內給藥，其餘劑量在5小時45分鐘內給藥。
結果顯示所有劑量的藥物耐受性良好，無嚴重的副作用。值得注意的是，該藥物沒有明顯延長出血時間，這是表明出血風險增加的標誌。該研究還表明，治療效果的程度和持續時間具有劑量依賴性，以2000mg的劑量達到最大有效性和持續時間。最常見的副作用是輕至中度頭痛和頭部不適，但這在研究期間得到解決。
圖1 ACT 017在健康人體內的藥代動力學
圖2 抑制膠原誘導的血小板聚集的作用
圖3 ACT 017不影響血小板計數和GPVI的表達
專家評論
1. MartinJandro-Perrus 教授
MartinJandro-Perrus 教授（主要研究者之一）表示，GPVI對於急性缺血性卒中病理性閉塞血栓的形成非常重要，但是這種蛋白似乎並不是生理止血所必需的。它對創傷後發生的自然血凝塊沒有重要作用。腦卒中或心肌梗死時的血栓閉塞與正常止血時發生的血栓不同。目前面臨的挑戰是找到一個比自然止血凝塊更重要的目標。她認為已經在GPVI中找到了這樣的目標。
2. Jandrot-Perrus教授
Jandrot-Perrus教授（主要研究者之一）表示，目前的研究結果令人興奮，但這項研究是在健康者中進行的。如果我們能證實這種藥物確實不會增加實際卒中患者的出血風險，並能改善再通和再灌注，這將是首次證明有可能將抑制血小板的有益作用與有害影響區分開來的研究。
她還指出，對驗證使用這種方法鼓勵採用類似於這樣的觀察性研究，即有GPVI自然缺陷的個體似乎沒有經歷大出血。這類人群被報道輕微出血的發生率增加，但並沒有嚴重的出血風險，因此在人群中有證據表明GPVI缺乏是無害。第1期的研究還提供了關於設計進一步試驗所需的最佳劑量和輸注持續時間的藥效學和藥代動力學信息。第2期的第1階段研究正在開始，將調查藥物在急性缺血性卒中患者中的使用情況，如果符合條件，他們也會接受溶栓治療和血栓切除術。其基本原理是ACT 017有望提高溶栓效果。
閉塞性血凝塊是由纖維蛋白和血小板組成的。溶栓會破壞閉塞性凝塊中的纖維蛋白，但血小板在纖溶部位的聚集導致血小板血栓的形成。給予ACT 017可以防止早期這種繼發性血小板血栓的形成。儘管抗血小板藥物如阿司匹林或氯吡格雷可用於MI患者的溶栓治療，但到目前為止，由於顱內出血的風險增加，這對於急性缺血性卒中患者來說是不可能的。因此，在急性缺血性卒中患者確實需要安全的抗血小板藥物。
此外，她建議對於超過時間窗來不及溶栓的急性卒中患者，這種抗血小板藥物也可能有一定的作用。ACT017另一個可能的適應證可以用於肺栓塞患者的溶栓治療。目前，中至重度肺栓塞患者不能接受溶栓治療，因為出血風險大於益處，但使用抗血小板藥物如ACT017，可能會降低溶栓劑量，從而降低出血風險。
Jandrot-Perrus教授最後總結道，她們的研究結果非常令人興奮，因為結果表明候選藥物的劑量耐受性很好，甚至是未來治療目標的兩倍，且沒有任何出血跡象。另一個令人興奮的發現是，該藥物對血小板的作用是迅速的、特異性的，並且在24h內基本上是可逆的。
3. Philip B. Gorelick教授
Philip B. Gorelick教授（未參與這項研究）表示，這是對健康者早期第1階段的研究，並表明ACT017是一種很有前景的新型抗血小板藥物。然而，現在斷定ACT017無出血等嚴重不良事件還為時過早。後續的研究，尤其是老年患者和卒中患者，將成為未來監管部門批准該藥物的主要障礙。
參考文獻：
[1] Voors-Pette, C, Lebozec, K, Dogterom, P, et al. Safety and Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ACT017, an Antiplatelet GPVI (Glycoprotein VI) Fab. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. doi:10.1161/atvbaha.118.312314.
[2] Novel Antiplatelet Agent May Not Increase Bleeding Risk - Medscape - Apr 18, 2019.
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