導讀
這篇綜述來源於Lancet Gastroenterol Hepatol（影響因子：23.57），總結了近期針對兒童功能性腹痛症（FAPDs）的以消化道為作用靶點的藥物治療新進展，包括促動力劑、用於治療餐後不適、噁心感的影響胃部容受性的藥物，以及抗炎藥物、連接蛋白調節劑、止痛藥、促分泌劑和血清素拮抗劑。
功能性腹痛症及藥物簡介
功能性胃腸疾病，也稱為腦-腸互動障失調，常見於所有年齡段的患者。能使患者生活質量受損，並增加醫療負擔。
功能性腹痛失調症（FAPDs）是功能性胃腸道疾病的一種，包括腸易激綜合症（IBS）、功能性消化不良及其亞型（上腹痛綜合徵和餐後窘迫綜合徵）、腹型偏頭痛。
這些疾病源於複雜的生物社會心理因素的相互作用，因此，FAPDs的治療需要基於每個患者的情況（包括患者的需求和觸發因素等）進行個性化治療。
根據作用於腸腦軸的部位的不同，FAPDs藥物可分為三種：作用於胃腸道的藥物、作用於中樞神經系統的藥物或兩者的結合。
在下文中，我們將按照功能性消化不良和IBS（兩種最常見、以及被研究得最多的FAPDs）兩類來談FAPDs的以消化道為靶點的藥物治療。
功能性消化不良：以消化道為靶點的藥物進展
治療功能性消化不良的藥物主要有三種作用機制：影響胃排空（促動力劑）、影響胃部容受性和影響內臟敏感性。
一、促動力劑
近年，促動力劑在功能性消化不良的中的應用在醫療界獲得了越來越多的關注。
一項安慰劑對照試驗評估了多潘立酮在兒童FAPD中的應用，研究結果顯示，8周後，服用多潘立酮的兒童的症狀總體改善，腹痛減輕，胃竇運動指數升高（表1）。
FAPD ：功能性腹痛症， IBS：腸易激綜合症， IBS-D：以腹瀉為主的IBS，IBS-C：以便秘為主的IBS， SBM：自發排便。
在第8周，多潘立酮與安慰劑之間的治癒率沒有差異，但在6個月的隨訪中，接受多潘立酮治療的兒童表現出更高的治癒率，總體改善情況更佳。
該研究的侷限是未記錄治療前後噁心（功能性消化不良的重要症狀）程度的變化。
值得注意的是，多潘立酮未獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准，且其因可能誘發QT間隔延長而在歐洲使用受限。
二、影響胃部容受性的藥物
經證實，坦度螺酮（tandospirone）、丁螺環酮（buspirone）和阿瑞匹坦（aprepitant）等藥物能提高成人消化不良患者的胃部容受性，胃腸病學家對其投來了目光，但其用於兒童研究的相關資料暫缺。
1.丁螺環酮
丁螺環酮為五羥色胺1A(5-HT1A)受體激動劑，作為抗焦慮藥被用於兒童患者 ，但其對兒童功能性消化不良的效用還未被充分研究。
2.阿瑞匹坦
阿瑞匹坦屬於P物質拮抗劑(SPA)，通過作用於神經激肽1受體而發揮效應，一般被用於治療兒童因化療引起的急性或延遲的噁心和嘔吐(CINV)。
臨床前試驗表明P物質受體的激活能導致胃排空的選擇性延遲（通過誘發幽門痙攣和作用於中樞）、增強腸道運輸能力。
儘管尚無研究探索阿瑞匹坦對功能性消化不良的效用，但根據一項回顧性研究，其有益於小兒週期性嘔吐綜合徵。
一年的隨訪發現，在16名預防性使用阿瑞匹坦的兒童（4-16.5歲）中，13 (81%)名兒童出現了完全或部分臨床反應（定義為：週期性嘔吐綜合徵的強度和頻率降低），在25名使用阿瑞匹坦治療小兒週期性嘔吐綜合徵急性發作的兒童（4-16.5歲）中，19 (76%)名兒童出現了完全或部分臨床反應。
這項研究的侷限性在於其為回顧性研究，且樣本量（n=41）較小，需要大型RCT進一步確認。
儘管阿瑞匹坦在類似的兒童疾病（化療引起的噁心和週期性嘔吐綜合徵）中展現出了安全性和有效性，但仍有待進一步觀察該藥物對於以噁心為主的FAPDs（比如兒童功能性消化不良）的效用。
三、作用於內臟高敏性的藥物
促進內臟感覺過敏的低度炎症（由嗜酸性粒細胞和肥大細胞引起）是部分功能性胃腸疾病的發生機制之一。
孟魯司特鈉(Montelukast,Mon），白三烯受體拮抗劑，在消化不良合併十二指腸嗜酸性粒細胞增多的兒童患者中被證明有效。
在一項以40名6-18歲兒童為樣本的研究中，Friesen及其同事發現，62.1%使用孟魯司特鈉的功能性消化不良的兒童患者出現了積極臨床反應，而只有32.4%使用安慰劑的兒童患者出現了積極臨床反應（p <0.02）。
IBS：以消化道為靶點的藥物進展
在此，我們將總結選擇性5—HT受體拮抗劑（serotonin mediators）、抗炎藥、連接蛋白調節劑（junctional protein regulators）、止痛藥、促分泌劑（ secretagogues）和影響微生物的藥物的最新進展。
一、選擇性5—HT受體拮抗劑
1. 阿洛司瓊、雷莫司瓊
選擇性5—HT受體拮抗劑，如阿洛司瓊（alosetron）和雷莫司瓊（ramosetron）已被批准用於治療成人IBS。
然而，出於對引起治療相關缺血性結腸炎的擔憂，這些拮抗劑的兒童臨床試驗仍然很少。
2. 恩丹西酮
恩丹西酮（Ondansetron），一種5-羥色胺3受體拮抗劑，與阿洛司瓊和雷莫司瓊相似，可減少大便頻率並抑制在腹瀉型IBS（IBS-D）中導致腹痛與腹部不適的感覺信號，根據一項成人IBS-D試驗，它也能改善糞便稠度。
由於恩丹西酮能安全地運用於兒童噁心、嘔吐，且在兒童群體中使用廣泛，臨床試驗可進一步評估其對兒童IBS的有效性。
二、抗炎藥和連接蛋白調節劑
1.抗炎藥
美沙拉嗪是一種廣泛用於成人與兒童炎症性腸病（IBD）的抗炎藥物。在一項大型多中心研究中，美沙拉嗪對於成人IBS的效果不比安慰劑更佳。
但是，在探索性分析中，亞組中的患者對治療持續產生反應，伴隨總體症狀的改善（p=0.032）。
目前沒有將美沙拉嗪用於IBS治療的兒童臨床試驗，需要進一步的研究。
2.連接蛋白調節劑
一種新理論表明炎症和緊密連接蛋白的異常均促進了IBS的發生。
血清牛源性免疫球蛋白（SBI）能調節腸道中的連接蛋白。
兩項以IBS-D青少年為研究對象的SBI效用的研究得出了相互矛盾的結果。其中一項研究表明試驗結束後，該藥物緩解了腹痛、改善了糞便稠度，但另一項研究中，SBI只提高了生活質量，但不能降低排便頻率。
因此，需要更大型的研究探討SBI的效果，以及其在IBS-D的治療中扮演的角色。
三、止痛藥
阿片類藥物對IBS-D的作用是最新熱點。
兩項成人III期試驗顯示了eluxadoline對成人IBS-D的安全性與有效性，即改善了糞便稠度、緩解了腹痛、腹脹、大便緊迫感和大便失禁。但是，由於eluxadoline可能引起既往有膽囊切除術史的患者的Oddi括約肌痙攣和胰腺炎，因此，使用較為受限。
一項II期雙盲RCT正在評估eluxadoline對青少年IBS-D的效用。
四、促分泌劑
對於便秘型腸易激綜合徵 （IBS-C），促分泌劑包括氯離子通道激活劑和鳥苷酸環化酶激動劑，如利那洛肽（linaclotide）和普卡那肽（ Plecanatide ）。魯比前列酮在兒童功能性便秘的治療中效果不明確。
1.利那洛肽和普卡那肽
利那洛肽和普卡那肽對IBS-C成人患者有益，利那洛肽對於兒童IBS-C效用多中心研究正在進行中。
這項雙盲RCT將評估不同劑量利那洛肽（18 μg, 36 μg, 72 μg, 145 μg,290 μg）對7-17歲間兒童與青少年IBS-C的效用。
2.魯比前列酮
在一項以17歲以下的兒童和青少年為研究對象的非對照研究中，經服用魯比前列酮（分為12μg組和24μg組），兩組的自發性排便頻率在第1周和4周間得到了提升（p< 0.0001）。
但另一項雙盲RCT研究顯示，試驗結束時，12μg魯比前列酮組、24 μg魯比前列酮組，以及安慰劑組的自發排便頻率沒有明顯差異（p=0.1609）。
亞組分析顯示在10-17歲患者中，患者產生臨床反應的比例更大（17·1% vs 10·1%，p=0.0681），尤其是10-17歲的女性患者（19.2% vs 9.2%; p=0.0542）。
疼痛（p = 0.045）、緊迫感（p = 0.017）、和大便稠度（p = 0.0501）均有所改善。
這些數據表明，在開放標籤試驗（open-label study）中，兒童功能性便秘患者能受益於魯比前列酮的使用，但在雙盲RCT試驗中無法得出這種結論。
針對微生物組的IBS療法包括糞便微生物群移植（FMT）和膽汁酸調控（bile acid regulation）。
一項評估FMT在青少年難治性IBS-D中的效用正在進行中，但仍無評估膽汁酸調控效果相關的試驗。
目前，FMT在成人患者中的研究結果較為矛盾。
醫脈通編譯整理自：Neha R Santucci, Miguel Saps, Miranda A van Tilburg.New advances in the treatment of paediatric functional abdominal pain disorders.Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 316–28.
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