法國Valbiotis公司公佈Valedia（TOTUM-63）治療糖尿病前期患者的II期臨床研究獲得陽性結果：與安慰劑相比，Valedia顯著降低血糖水平和體重，Valedia將血液甘油三酯水平顯著降低32.2%、脂肪肝指數（肝臟脂肪堆積）顯著降低18.7%、血液低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低11.7%、動脈高壓顯著降低10.6mmHg（高血壓患者中顯著降低18.9mmHg）。基於上述結果，Valedia是第一款被臨床證明、用於糖尿病前期患者可降低2型糖尿病多個風險因素、對糖類和脂質代謝和動脈高壓等各種異常情況有效的產品。
Valedia的活性藥物成分為TOTUM-63，這是一種由5種植物提取物（可能配方為：金黃洋甘菊、洋薊、歐洲越橘、黑胡椒、齊墩果）的獨特組合，總的生物活性分子多達63種（均通過結構鑑定並對每種成分進行嚴格質控），協同作用於5大關鍵代謝器官(肝臟、胰腺、腸、肌肉，脂肪組織)，靶向2型糖尿病的生理病理機制。在臨床研究中，TOTUM-63作為一款植物組合物產品，表現出了較好的耐受性和安全性。本文試圖歸納總結Valedia的研發過程及對我國中醫藥現代化的幾點有益啟示。
糖尿病前期治療藥物Valedia的研發歷程
法國Valbiotis公司通過對一系列植物提取物進行組合，並在db/db糖尿病小鼠中分別對其生物活性進行評估，以篩選出最佳的植物提取物組合方式和劑量比例，其大致研究思路舉例如下：
C1：金黃洋甘菊(完整植物)+胡椒鹼(分別1％和0.1％的飼料)；
C2：洋薊(葉)+胡椒鹼(分別1％和0.1％的飼料)；
C3：歐洲越橘(果實)+胡椒鹼(分別1％和0.1％的飼料)；
C4：金黃洋甘菊(完整植物)+洋薊(葉)+歐洲越橘(果實)+胡椒鹼(分別1％、1％、1％和0.1％的飼料)；
C5：胡椒鹼(分別0.1％的飼料)；
C6：金黃洋甘菊(完整植物)+洋薊(葉)+歐洲越橘(果實)(分別1％、1％和1％的飼料)；
C7：金黃洋甘菊(完整植物)+洋薊(葉)+歐洲越橘(果實)+胡椒鹼(分別1％、1％、1％和0.001％的飼料)；
C8：齊墩果(葉)(分別0.6％的飼料)；
C9：金黃洋甘菊(完整植物)+洋薊(葉)+歐洲越橘(果實)+胡椒鹼+齊墩果(葉)(分別1％、1％、1％、0.001％和0.6％的飼料)。
通過將上述組合物在db/db糖尿病小鼠中治療8周後，測定其對空腹血糖、葡萄糖耐量、體重、胰島素敏感性的影響。
表1：組合物對空腹血糖的效果
從表1可以看出，組合物C1、C3、C4和C9能夠顯著降低空腹血糖水平，其中組合物C4(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘、0 .1％胡椒鹼)和C9(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘、0.001％胡椒鹼、0.6％齊墩果)可觀察到較為明顯的效果。組合物C6(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘)對空腹血糖幾乎無影響，但向C6組合中添加胡椒鹼(0.1％)得到C4組合後，卻能夠顯著降低空腹血糖。此外，C7（1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘、0.001％胡椒鹼）會引起空腹血糖水平顯著升高，其與C4的區別僅在於胡椒鹼含量不同，而C9較C7僅多了0.6％齊墩果，由此表明組合物的組合配方及計量比例對活性影響非常明顯。
表2：組合物對葡萄糖耐量的影響
從表2可以看出，組合物C1、C2、C3、C4、C5、C8和C9會引起葡萄糖耐量AUC顯著降低，組合C4和C9的療效仍然最為顯著。
表3：組合物對體重的影響
從表3可以看出，組合物C2、C3、C4、C6和C9給藥後會引起體重明顯減輕。儘管組合C6對空腹血糖效果並不明顯，但其也能產生明顯的減重效應，具備預防和治療肥胖的作用。上述組合中，仍然是以C9的減重效果最為顯著。
表4：組合物對胰島素敏感性的影響
從表4可以看出，儘管組合物C7對空腹血糖水平和葡萄糖耐量均無明顯療效，但對胰島素敏感性卻有顯著改善作用。其中，組合C9對胰島素敏感性的作用最為顯著。
在上述研究基礎上，Valbiotis公司繼續通過劑量微調的方式獲得了更佳的組合：C10 (1％金黃洋甘菊、1％洋薊、0.1％歐洲越橘、0.001％黑胡椒和0.6％齊墩果)，其與二甲雙胍對照研究結果如下：從表5可以看出，組合物C10在不影響攝食量的情況下，表現出優於二型糖尿病一線治療藥物二甲雙胍的潛力，其能顯著降低體重和脂肪含量，明顯改善了空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、胰島素敏感性、血清及肝臟脂質水平，同時提高了血清HDL水平，表明組合C10對代謝綜合徵、超重、肥胖、糖尿病、非酒精脂肪性肝炎(NASH)和心血管等疾病的一組危險因素具有明顯的改善作用，此外，作為常用藥食同源的植物組合藥物在安全性上也更具優勢。
表5：組合物C10對糖尿病小鼠的影響
對中醫藥現代化研究的啟示
法國Valbiotis公司以常用藥食同源的植物提取物進行組合，開發了針對糖尿病、肥胖、脂肪肝等代謝綜合徵的一系列潛在候選藥物（針對這些代謝綜合徵，該公司有一系列類似產品在研，包括TOTUM-63、TOTUM-070、TOTUM-448及TOTUM-854），Valedia也成為了首款被臨床證明對糖尿病前期患者有效的藥物。我國中醫藥是中華文明的一塊瑰寶，是5000多年曆史文明的精華結晶，存在著大量被臨床驗證的有效藥材和經典名方，在全民健康中發揮著重要作用。在當前防控新冠肺炎的嚴峻鬥爭中，中醫藥、中西醫結合療法在治療中也發揮了積極作用。深入發掘中醫藥寶庫中的精華，充分發揮中醫藥的獨特優勢，推進中醫藥現代化，推動中醫藥走向世界，已成為中醫藥研究領域的重中之重。在此，Valedia的研發歷程可能會給我國中醫藥現代化研究帶來些許有益的啟示。
啟示一：Valedia臨床研究的首選適應症為糖尿病前期治療，並以此擴大適應症，提高研發成功率。具備兩大優勢：1）隨著現代生活方式的改變，糖尿病等代謝綜合徵發病率日益升高，前期糖尿病患者數量眾多，而現有的干預和治療手段極為有限，如胰島素雖能延緩前期糖尿病向糖尿病的發生，但有體重增加等副作用，且對其他代謝紊亂指標的影響甚微，因此，開發前期糖尿病的治療藥物具有極大的市場前景，並能將適應症擴大到其他代謝綜合徵；2）Valedia作為藥食同源的植物提取物組合，安全性和耐受性相比化學藥更具優勢，且患者順應性強，便於後期市場推廣，作為需長期用藥的代謝綜合徵，藥物良好的安全性和耐受性至關重要。
啟示二：Valbiotis公司通過對一系列植物提取物進行組合評估，篩選出了最佳的植物提取物組合方式和劑量比例，如組合物C6(1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘)對空腹血糖沒有顯著影響，但向C6組合添加胡椒鹼(0.1％)以得到C4組合，卻能夠顯著且強烈地降低空腹血糖。C7（1％金黃洋甘菊、1％洋薊、1％歐洲越橘、0.001％胡椒鹼）能夠導致空腹血糖水平的顯著升高，其與降糖效果較好的組合物C4區別僅在於胡椒鹼含量不同，而C9較C7僅多了0.6％齊墩果，表明組合物的組合配方及計量比例的微調有時候對於生物活性影響可能會非常明顯，提示我們在對中成藥的組合配方及計量比例的調整上需要投入一定的研究。
啟示三：Valbiotis公司在植物藥組合的基礎上，對該組合中63種化合物成分均進行了結構鑑定及含量分析，制定了嚴格的質控標準，這也是中醫藥現代化走向國際市場競爭的必經之路，值得我國中藥開發相關企業借鑑。
啟示四：我國有大量被臨床反覆驗證的有效藥材和經典名方，其中也不乏藥食同源的植物藥，是否可以借鑑Valedia的研發成功經驗，以此為契機，助力一批安全、有效的中藥參與到國際市場競爭中去。
參考文獻
1）Valedia相關專利1：WO2016062958
2）Valedia相關專利2：WO2017068057
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