► 姚麗教授
撰寫 | 姚麗 （中國醫科大學附屬第一醫院腎內科）
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目前慢性腎臟病（CKD）患者逐年增加。據統計，我國CKD的患病率為10.8%，約1.195億例患者。同時，CKD合併妊娠的人數也越來越多，育齡婦女CKD患病率為0.1%～3%。CKD患者妊娠存在較大風險，是公認的不良妊娠結局的危險因素，可能導致妊娠期高血壓、蛋白尿增加、腎功能惡化、先兆子癇、胎兒生長受限、死胎、早產等不良結局。為了降低CKD患者妊娠的風險及併發症，提高胎兒存活率，腎內科及產科醫生需要合理評估妊娠風險，規範藥物治療。本文結合近幾年文獻，從妊娠與CKD的相互影響、妊娠期是否可行腎活檢、腎病相關藥物對妊娠的影響、妊娠期的腎臟替代治療幾方面進行綜述。
妊娠與CKD的相互影響
女性妊娠後，隨著激素水平的變化、代謝增強、循環血量增多，腎臟負擔加重。腎小球呈高濾過、高灌注狀態，腎血流量及腎小球濾過率（GFR）增加。這種生理改變會使CKD孕婦尿蛋白增加，腎小球硬化及腎功能惡化加速。同時，高血壓、大量蛋白尿、腎功能下降等病理改變，可誘發先兆子癇，可造成胎兒缺氧和營養物質供應不全，從而影響胎兒發育。
CKD孕婦早產率明顯升高，尿蛋白大於1 g/d、高血壓是早產的獨立危險因素。研究顯示，孕前GFR小於40ml/（min·1.73m2）及尿蛋白大於1 g/d預示妊娠不良結局。Jones等對67例血肌酐（Scr）水平≥1.4 mg/dl的孕婦（82例妊娠）進行的一項研究中顯示，51%的婦女妊娠後GFR沒有變化，但31%的婦女產後6個月腎功能下降。一項包括23項臨床研究的薈萃分析評估了CKD對妊娠結局的影響以及妊娠對CKD的影響。發現患有CKD的婦女患先兆子癇、早產和妊娠失敗（包括死產和胎兒及新生兒死亡）的概率增加。輕度CKD（Scr<1.4 mg/dl）的婦女可能有良好的母嬰結局，而晚期疾病（Scr為1.4～2.9 mg/dl）的婦女有較高的妊娠併發症風險。Scr≥3.0 mg/dl的婦女妊娠後可能永久性喪失腎功能。此外，高血壓可使腎功能惡化的風險增加，亦可使胎兒存活率降低。研究顯示妊娠時平均動脈壓大於105 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）的女性出現死胎的相對風險約為血壓正常患者的10倍。國內指南明確表示CKD早期（CKD1～2期）孕婦，僅有輕微腎臟損害，妊娠前腎功能正常，血壓正常，無或微量蛋白尿時，腎臟損害進展風險低，妊娠結局較好。
妊娠期腎活檢
腎活檢對於疾病的診斷具有重要意義。 目前妊娠期腎活檢的應用存在爭議，尚無指南明確提出妊娠期腎活檢的適應證。妊娠期患者是否應該行腎活檢取決於妊娠的階段、腎臟疾病的嚴重程度、所考慮的基礎疾病以及腎活檢後是否可能改變治療方案。在妊娠晚期，妊娠子宮會致使患者很難採取標準俯臥位。此時，通常推遲至產後患者情況穩定時再行腎活檢。妊娠期腎活檢安全性數據較少，主要併發症是出血。Piccoli GB等在對妊娠期及產後2個月內腎活檢數據的薈萃分析中得出，妊娠期7%和分娩後1%的患者出現相關併發症。所有大出血（即需要輸血）的病例均是在妊娠23～26周時行腎活檢。腎活檢對腎小球腎炎或先兆子癇的診斷使66%的病例改變治療方案。
腎病相關藥物對妊娠的影響
血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）具有致胎兒畸形作用，應在妊娠前停止使用，換成其他安全的替代性藥物，如甲基多巴、拉貝洛爾或硝苯地平。也有研究顯示，在妊娠早期接觸ACEI不增加主要先天畸形的風險。
腎病綜合徵、抗磷脂抗體綜合徵或其他血栓性疾病可能需要抗凝治療。華法林因其致畸性在妊娠期禁用，但皮下注射低分子肝素或普通肝素是相對安全的。新型口服抗凝藥的應用日益廣泛，但這種藥物可以穿過胎盤。現有相關的研究數據較少，不足以得出在妊娠期間使用它們的相關風險。
糖皮質激素仍然是許多腎小球腎炎免疫抑制治療的主要藥物。潑尼松在妊娠期間被認為是安全的，在胎兒循環中發現的劑量小於母體的10%。但大劑量潑尼松可能與胎膜早破相關。在疾病嚴重活動時，也可以使用大劑量甲潑尼龍衝擊治療。鈣調神經磷酸酶抑制劑（如環孢素和他克莫司）無致畸作用，但可引起高血壓和妊娠糖尿病。環磷酰胺和黴酚酸酯可致畸，應在妊娠前停止治療，或在意外妊娠的情況下，在妊娠診斷後立即停止治療。使用黴酚酸酯的孕婦如需要繼續免疫抑制治療時首選硫唑嘌呤。硫唑嘌呤治療最好在妊娠前3個月開始。儘管在妊娠期間使用硫唑嘌呤被認為是安全的，但可能與小於胎齡兒（SGA）和早產有關。利妥昔單抗可作為妊娠期惡性腫瘤或嚴重非惡性血液病的化療方案之一。雖然認為在妊娠早期使用是安全的，但在妊娠晚期宮內暴露的患者中發現了新生兒B細胞耗竭。在妊娠期間使用利妥昔單抗的長期結果尚不清楚。
妊娠期腎臟替代治療
透析治療可使月經週期失調，生育能力明顯下降。但妊娠仍然會發生，特別是在接受透析治療的第一年和接受強化透析治療的婦女中。據報道，接受透析的育齡女性中妊娠率為每年0.3%～1.5%。由於月經不調，透析患者的妊娠診斷可能會延遲。透析患者在沒有妊娠的情況下可以看到人絨毛膜促性腺激素水平的輕度升高，但每48～72 h增加1倍的顯著升高是真正妊娠的標誌。超聲檢查應作為確證性檢查。
為了維持接近正常的血清尿素氮水平而實施強化透析治療，透析患者可以獲得積極的母嬰結局。最近的研究數據表明，平均妊娠時間為36周，每週透析時間小於20 h的婦女活產率為48%，每週透析時間大於36 h的婦女活產率為85%。雖然每週36 h的目標是理想的，但在實踐中，這可能是難以實現的。因此，每週20 h以上，血清尿素氮指標<50 mg/dl，是一個更可行的目標。
最近的一項系統回顧和薈萃分析，評估了543例維持性透析且妊娠的患者，15年間共574次妊娠。結果表明，血液透析患者每週透析時間與SGA及早產發生顯著相關。隨著透析次數和時間的增加，胎兒存活率逐漸提高，胎兒結局也隨之而改善。圍產期早期死亡率仍然很高，早產的發生率可以達到83%。接受腹膜透析或血液透析的孕婦有可能成功妊娠，但接受腹膜透析的孕婦中SGA的患病率高於接受血液透析（分別為66.7%和31%）。由於國內透析條件的限制，我國指南不推薦血液透析和腹膜透析患者妊娠。
此外，對於未來極可能行腎移植的血液透析患者，推遲妊娠可能對患者有益。因為與透析患者相比，功能性腎移植的成功妊娠率更高、併發症更少且出生異常發生率更低。
小結
綜上所述，孕前GFR小於40 ml/（min·1.73m2）、尿蛋白大於1 g/d及平均動脈壓大於105 mmHg預示著妊娠不良結局的風險增高。妊娠期腎活檢術的實施尚無統一標準，應結合CKD患者妊娠的階段、腎臟疾病的嚴重程度、基礎疾病等因素決定是否行腎活檢術。CKD患者在妊娠前應充分評估病情，提前停用可能存在致畸風險的藥物（如ACEI、ARB、華法林、部分免疫抑制劑等）。透析患者受孕率低，妊娠後母嬰風險高，需增加透析次數及時間，實施強化透析治療。受透析條件限制，我國指南不推薦血液透析和腹膜透析患者妊娠，腎移植受者可考慮擇期妊娠。
編輯：孫陽鵬
排版：鄭夢瑩
《中華醫學信息導報》2020年7期第22版
