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第四章 促孕
第十講 女方促孕：養護寶寶的“溫室”
第三課 多囊卵巢者
多囊卵巢綜合徵（PCOS）是生育年齡婦女常見的一種複雜的內分泌及代謝異常所致的疾病，以慢性無排卵（排卵功能紊亂或喪失）和高雄激素血癥（婦女體內男性激素產生過剩）為特徵，主要臨床表現為月經週期不規律、不孕、多毛和/或痤瘡，是最常見的女性內分泌疾病。
【病因】
目前對於PCOS病因學研究有非遺傳理論和遺傳理論兩種。
1.PCOS非遺傳學理論
研究認為孕期子宮內激素環境影響成年後個體的內分泌狀態，孕期暴露於高濃度雄激素環境下，如母親PCOS史、母親為先天性腎上腺皮質增生症高雄激素控制不良等，青春期後易發生排卵功能障礙。
2.PCOS遺傳學理論
此理論的主要根據PCOS呈家族群居現象，家族性排卵功能障礙和卵巢多囊樣改變提示該病存在遺傳基礎。高雄激素血癥和（或）高胰島素血癥可能是PCOS家族成員同樣患病的遺傳特徵，胰島素促進卵巢雄激素生成作用亦受遺傳因素或遺傳易感性影響。稀發排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變的家族成員中女性發生高胰島素血癥和男性過早脫髮的患病率增高。細胞遺傳學研究結果顯示PCOS可能為X連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳或多基因遺傳方式。通過全基因組掃描的發現最大量的與PCOS相關的遺傳基因，如甾體激素合成及相關功能的候選基因、雄激素合成相關調節基因、胰島素合成相關基因、碳水化合物代謝及能量平衡的候選基因、促性腺激素功能及調節的候選基因、脂肪組織相關的基因以及慢性炎症相關基因。
總之，PCOS病因學研究無法證實此病是由某個基因位點或某個基因突變所導致，其發病可能與一些基因在特定環境因素的作用下發生作用導致疾病發生有關。
【分類】
根據PCOS國際診斷標準（詳見診斷部分）診斷的PCOS可以進行亞型分型，以便於個體化治療選擇：
1型：經典PCOS，超聲卵巢多囊樣改變及高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；
2型：超聲卵巢多囊樣改變及稀發排卵或無排卵；
3型：NIH標準PCOS，高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥及稀發排卵或無排卵；
4型：同時具備超聲卵巢多囊樣改變、高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥及稀發排卵或無排卵，此型也被稱為經典PCOS。
【臨床表現】
1.月經紊亂
PCOS導致患者無排卵或稀發排卵，約70%伴有月經紊亂，主要的臨床表現形式為閉經、月經稀發和功血，佔月經異常婦女70%～80%，佔繼發性閉經的30%，佔無排卵型功血的85%。由於PCOS患者排卵功能障礙，缺乏週期性孕激素分泌，子宮內膜長期處於單純高雌激素刺激下，內膜持續增生易發生子宮內膜單純性增生、異常性增生，甚至子宮內膜非典型增生和子宮內膜癌。
2.高雄激素相關臨床表現
（1）多毛 毛髮的多少和分佈因性別和種族的不同而有差異，多毛是雄激素增高的重要表現之一，臨床上評定多毛的方法很多，其中世界衛生組織推薦的評定方法是Ferriman-Gallway毛髮評分標準。我國PCOS患者多毛現象多不嚴重，大規模社區人群流調結果顯示mFG評分>5分可以診斷多毛，過多的性毛主要分佈在上唇、下腹和大腿內側。
（2）高雄激素性痤瘡 PCOS患者多為成年女性痤瘡，伴有皮膚粗糙、毛孔粗大，與青春期痤瘡不同，具有症狀重、持續時間長、頑固難愈、治療反應差的特點。
（3）女性型脫髮（FPA） PCOS20歲左右即開始脫髮。主要發生在頭頂部，向前可延伸到前頭部（但不侵犯髮際），向後可延伸到後頭部（但不侵犯後枕部），只是頭頂部毛髮彌散性稀少、脫落，它既不侵犯髮際線，也不會發生光頭。
（4）皮脂溢出 PCOS產生過量的雄激素，發生高雄激素血癥，使皮脂分泌增加，導致患者頭面部油脂過多，毛孔增大，鼻唇溝兩側皮膚稍發紅、油膩，頭皮鱗屑多、頭皮癢，胸、背部油脂分泌也增多。
（5）男性化表現 主要表現為有男性型陰毛分佈，一般不出現明顯男性化表現，如陰蒂肥大、乳腺萎縮、聲音低沉及其他外生殖器發育異常。在PCOS患者如有典型男性化表現應注意鑑別先天性腎上腺皮質增生、腎上腺腫瘤及分泌雄激素的腫瘤等。
3.卵巢多囊樣改變（PCO）
關於PCO的超聲診斷標準雖然進行了大量的研究，但仍眾說紛紜，加上人種的差異，其診斷標準的統一更加困難。2003年鹿特丹的PCO超聲標準是單側或雙側卵巢內卵泡≥12個，直徑在2～9mm，和/或卵巢體積（長×寬×厚/2）>10ml。同時可表現為髓質回聲增強。
4.其他
（1）肥胖 肥胖佔PCOS患者的30%～60%，其發生率因種族和飲食習慣不同而不同。在美國，50%的PCOS婦女存在超重或肥胖，而其他國家的報道中肥胖型PCOS相對要少的多。PCOS的肥胖表現為向心性肥胖（也稱腹型肥胖），甚至非肥胖的PCOS患者也表現為血管周圍或網膜脂肪分佈比例增加。
（2）不孕 由於排卵功能障礙使PCOS患者受孕率降低，且流產率增高，但PCOS患者的流產率是否增加或流產是否為超重的結果目前還不清楚。
（3）阻塞性睡眠窒息 這種問題在PCOS患者中常見，且不能單純用肥胖解釋，胰島素抵抗較年齡、BMI或循環睪酮水平對睡眠中呼吸困難的預測作用更大。
（4）抑鬱 PCOS患者抑鬱發病率增加，且與高體質指數和胰島素抵抗有關，患者生活質量和性滿意度明顯下降。
診斷
1935年，Stein和Leventha首次報告此病後被定名為Stein-Leventhal綜合徵（S-L徵）。1960年由於患者以雙側卵巢囊性增大為特徵，故改稱為多囊卵巢綜合徵（PCOS）。由於PCOS有高度臨床異質性，病因及發病機制至今不清，到2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫學學會的（ESHRE/ASRM）的專家召開PCOS國際協作組專家會議制定了PCOS的國際診斷標準，具體診斷標準如下：
1.稀發排卵或無排卵；
2.高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；
3.超聲表現為多囊卵巢（一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2～9mm的卵泡，和/或卵巢體積大於10ml）；
上述3條中符合2條，並排除其他疾病如先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合徵、分泌雄激素的腫瘤。
為制定中國PCOS的診治規範，中華醫學會婦產科學分會內分泌學組於2006年在重慶討論並初步制定了目前中國的PCOS診斷、治療專家共識。2007年出臺了目前中國的PCOS診斷和治療專家共識，專家建議在現階段推薦採用2003年鹿特丹PCOS國際診斷標準。即稀發排卵或無排卵；高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；卵巢多囊性改變：一側或雙側卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個，和/或卵巢體積≥10ml；上述3條中符合2條，並排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合徵、分泌雄激素的腫瘤等。
鑑別診斷
1.庫欣綜合徵
各種原因導致腎上腺皮質功能亢進。典型表現有滿月臉，水牛背，向心性肥胖，皮膚紫紋，多毛，痤瘡，高血壓以及骨質疏鬆，糖耐量異常，皮膚色素沉著，多伴有男性化表現。實驗室檢查顯示血漿皮質醇正常的晝夜節律消失，尿遊離皮質醇增高。過夜小劑量地塞米松抑制實驗是篩選本病的簡單方法，如用藥後皮質醇下降50%（L），可排除庫欣綜合徵，如皮質醇>390nmol/L，又無引起假陽性的因素存在，則可能是庫欣綜合徵。
2.先天性腎上腺皮質增生（CAH）
屬常染色體隱性遺傳病。最多見的為先天性21-羥化酶及11β-羥化酶缺乏症。此類患者不能合成糖皮質激素，垂體ACTH失去抑制，腎上腺皮質增生，造成酶前代謝產物——17α-羥孕酮、17α-羥孕烯醇酮及其代謝產物孕三醇堆積，雄激素分泌增多。患者染色體46，XX，性腺為卵巢，內生殖器有子宮及輸卵管，但在過多雄激素的作用下外生殖器和第二性徵有不同程度的男性化表現，因胎兒期已受過多雄激素影響，故出生時已出現生殖器發育的異常。少數患者為遲發性腎上腺皮質增生，臨床表現多延遲到青春期後出現，可表現為緩慢性進行性多毛、月經稀發、無明顯生殖器畸形。實驗室檢查顯示血清T和A水平升高（T>2.8nmol/L，A>9.5nmol/L），血清皮質醇水平多正常，17α-羥孕酮升高（>9.1nmol/L），但遲發性患者17α-羥孕酮的基礎水平可在正常範圍內，但ACTH興奮試驗後其水平顯著高於正常，此最具診斷價值。
3.卵巢男性化腫瘤
此類腫瘤包括睪丸母細胞瘤、門細胞瘤、類脂質細胞瘤、顆粒細胞瘤及卵泡膜細胞瘤。多發生於30～50歲之間。患者發病前月經及生育能力正常，發病後出現明顯的男性化表現、閉經和不孕。實驗室檢查雄激素水平升高，主要是T和A升高（T>7nmol/L，A>21nmol/L），且大多數腫瘤分泌雄激素既不受ACTH的調節，也不受促性腺激素的調節。B超是檢查此病的較好方法，CT或MRI也可協助診斷。
4.腎上腺腫瘤
腎上腺皮質的良性和惡性腫瘤均可導致雄激素增多，腫瘤的生長和分泌功能為自主性，不受垂體ACTH的控制，也不受外源性糖皮質激素的抑制。對於外源性ACTH的刺激，腎上腺癌一般不反應，腺瘤有時可反應。患者多毛及其男性化表現發展迅速，並伴有糖皮質激素或鹽皮質激素分泌過多所致的周身代謝異常。CT或MRI對腎上腺腫瘤很敏感，可定位並顯示對側腎上腺萎縮。
5.卵泡膜細胞增生徵
這種病變類似於PCOS，但有所區別。在卵巢間質中，有彌散性的黃素化卵泡膜細胞小島，分泌過多的雄激素。卵巢卵泡少，原始卵泡由於脂肪性變而退化，故數目較PCOS少。間質增生顯著，卵巢更為實性。
6.高泌乳素血癥
有研究發現腎上腺細胞膜上有泌乳素受體，泌乳素可刺激腎上腺雄激素的分泌，泌乳素水平升高通常伴有血清DHEA及DHEA-S升高，此症患者肥胖通常是瀰漫性肥胖，下半身肥胖多明顯。另外約20%的垂體泌乳素腺瘤婦女有多毛症和痤瘡。
7.藥物因素
主要是雄激素，其次是糖皮質激素或孕激素的長期或大量應用。可出現多毛，表現為女性出現鬍鬚、體毛增多，甚至其他男性化表現。非激素類藥物，如苯妥英鈉、大侖丁、二氮唑、合成甾體類、達那唑等也可誘發，特點是停藥後症狀逐漸消失，用藥史是診斷的主要依據。
8.中樞神經性因素
某些腦炎、顱外傷、多發性腦脊髓硬化症或松果體腫瘤等疾病，可促使雄激素分泌增多，而出現多毛，通常無其他男性化表現。
9.應激因素
應激時，下丘腦的促腎上腺激素釋放激素（CRH）增加，使垂體分泌ACTH增加，對腎上腺皮質產生過度刺激，可出現雄激素增加。
10.妊娠期高雄激素表現
妊娠期大量的絨毛膜促性腺激素可使卵巢有極度的黃素化或刺激門細胞，產生雄激素增加，引起多毛。
11.異位ACTH腫瘤
臨床上較少見，是由於腎上腺以外的癌瘤產生有生物活性的ACTH，刺激腎上腺皮質增生。最常見的是肺燕麥細胞癌（約佔50%），其次為胸腺瘤和胰腺瘤（各約佔10%），其他還有起源於神經脊組織的瘤、甲狀腺髓樣癌等。
1.中醫藥治療（詳情可下載愛音斯坦APP，收聽《寶貝計劃：準父母必聽的中醫備孕攻略》）
目前PCOS的藥物治療已取代手術治療作為一線治療方法，治療的目的主要與患者的生育要求相關。
1）口服避孕藥（OCP） 已作為PCOS婦女的一種傳統的可長期應用的治療方法，主要用於保護子宮內膜、調整月經週期，通過降低卵巢產生的雄激素改善多毛和/或痤瘡。OCP可以降低PCOS患者的高雄激素血癥。其中應用最多的降低高雄激素血癥的OCP是醋酸環丙孕酮，其具有孕激素活性並可與乙炔雌二醇結合發揮抗雄激素作用，它還可與毛囊細胞漿中的雙氫睪酮受體結合，阻斷雄激素效應向細胞核的傳導，通過抑制此受體活性抑制5α還原酶活性，使DHT生成減少、促性腺激素合成減少，促性腺激素水平降低使類固醇合成減少，增加SHBG水平並降低促性腺激素水平。故醋酸環丙孕酮在過去20年中一直被作為PCOS多毛治療的首選方法，連續6個週期以上的治療對60%～80%的多毛患者有效。OCP對於無生育要求的PCOS患者是一種簡單、經濟的治療方法，但最近的研究顯示其可能降低PCOS婦女胰島素敏感性和糖耐量，另外常見的副作用包括頭痛、體重增加、情緒改變、性慾下降、胃腸道反應和乳腺疼痛，應給予注意。
2）糖皮質激素 用於治療腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥，以地塞米松和強的松的療效較好，因為它們與受體的親和力較大，可抑制垂體ACTH分泌，使依賴ACTH的腎上腺雄激素分泌減少。長期應用注意下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的可能性。
3）安體舒通（Spironolactone） 是一種醛固酮類似物，其對酶抑制作用的有效性與醋酸環丙孕酮相似，故兩種治療效果亦相似。同時其具有對抗雄激素作用，其治療高雄激素血癥的作用機理為競爭性與雄激素受體結合，在末梢組織與雙氫睪酮（DHT）競爭性結合受體，抑制17α羥化酶，使T、A減少。
4）氟化酰胺（Flutamide） 是一種類固醇複合物，有強效高特異性非類固醇類抗雄激素，沒有內在激素或抗促性腺激素作用，不能減少類固醇的合成，但通過受體結合抑制雄激素效應。與醋酸環丙孕酮相比，其治療後血清雄激素（包括總睪酮和遊離睪酮）水平升高，但由於雄激素靶器官效應被拮抗，儘管血清雄激素水平升高，臨床表現沒有加重。長期大量服用有肝損害可能，另外是否造成胎兒畸形尚無定論，故服藥期間應避孕。
有生育要求的PCOS患者多需要應用促排卵治療才能妊娠，PCOS的藥物促排卵治療在近50年中有了很大進展，但部分患者應用常規方法療效較差，故選擇合適的方案是促排卵治療的關鍵。
1）氯米芬（CC） 1961年Greenblatt報道了應用氯米芬促排卵治療。CC已經成為PCOS促排卵治療的首選藥物，CC可與下丘腦雌激素受體結合，使中樞神經系統對循環中的雌激素水平的感應被阻滯，脈衝式GnRH和促性腺激素分泌增加，進一步引起卵泡生長和發育。另外，CC也可直接影響垂體和卵巢，分別使促性腺激素分泌增加，協同增強FSH誘導的芳香化酶活性。CC也可在女性生殖道的其他部位表現出抗雌激素特徵，特別是子宮內膜和宮頸（使宮頸黏液黏稠）。這些抗雌激素效應對妊娠有負面影響。治療經常在自然週期月經來後或孕激素撤退出血後開始，即從週期的第2～5天開始，用藥5天，開始時間對排卵率、妊娠率和內膜並沒有顯著影響，在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。氯米芬的起始劑量通常是50mg，而100mg則對肥胖婦女更合適。如果以上方法沒有排卵反應，下一次劑量可增加50mg直到有排卵，儘管FDA推薦的日最高劑量達250mg，但臨床常用的最高劑量是150mg。應儘量採用最小的劑量治療，因為高劑量並不能改善妊娠結局，並且理論上對內膜厚度和著床有負面影響。如果用B超監測卵泡的成熟，主導卵泡達平均直徑18～20mm時就認為是成熟卵泡，對於B超顯示卵泡增大但不能排卵者，可用人絨毛膜促性腺激素（hCG）促排卵，指導同房時間。PCOS患者應用CC後排卵率可達80%以上，單獨使用妊娠率達30%～60%。用氯米芬兩個最明顯的副作用是輕度卵巢增大（13.6%）和多胎妊娠，其他副反應包括潮熱（10.4%）、腹脹（5.5%）和極少的視覺障礙（1.5%）。部分患者應用CC治療無效，稱為氯米芬抵抗，但目前對氯米芬抵抗的定義不同，最大劑量150～250mg不等，連續應用3個週期，均無排卵反應。
2）促性腺激素（Gn） 對於CC抵抗的患者，促性腺激素（Gn）是常用的促排卵藥物，包括FSH及HMG，目前Gn的製劑多樣，如hMG、尿FSH和重組FSH，但應用時都存在價格高、多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）風險的問題。常規方法月經3～5天起始，每天HMG1支/d或純FSH75IU/d，排卵率較高，妊娠率較高，但卵巢過渡刺激綜合徵（OHSS）發生率高，多胎率高。目前多采用小劑量緩增方案，該方法排卵率為70～90%，單卵泡發育率50%～70%，週期妊娠率10～20%，OHSS發生率較低0%～5%，但治療週期長，患者費用相對高。
3）來曲唑 促排卵治療是芳香化酶抑制劑（AIs）的一種新的適應證，這類藥物以往主要用於乳癌的治療。它們可以單獨應用，也可與FSH聯合應用。主要副作用包括胃腸道反應、疲勞、潮熱、頭和背痛。目前臨床常用的芳香化酶抑制劑類藥物是來曲唑，主要用於氯米芬抵抗的患者，排卵率達80%，多於月經週期開始後或黃體酮撤退性出血後，月經第3～7天（共5天）應用，之後的監測過程同氯米芬。
PCOS的一個主要特徵是胰島素抵抗，導致代償性高胰島素血癥，以便維持正常糖耐量（葡萄糖攝入後胰島素的正常反應）。在年輕PCOS婦女中，高胰島素血癥是糖耐量異常和後期心臟疾患的主要危險因素。另外，高胰島素血癥還可引起卵巢雄激素合成增加，進而導致無排卵、閉經和不孕。許多PCOS婦女表現為肥胖，由於體重增加胰島素抵抗更為明顯；非肥胖的PCOS婦女（佔PCOS的20%～50%）多有腰圍/臀圍比增加，較正常組亦有更明顯的胰島素抵抗傾向。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙胍（metformin）、曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）、ioglitazone和D-Chiro-Inosito，它們的主要適應證是有胰島素抵抗、糖耐量受損或2型糖尿病的PCOS婦女。
PCOS患者的治療一直是臨床治療中的難點問題。最早的有效治療方法是1935年Stein和Leventhal報道的雙側卵巢楔形切除術（BOWR），這種方法開創了手術治療不孕的時代。手術治療可以減少卵巢中部分顆粒細胞，卵巢間質產生雄激素減少，從而使循環中的雄激素水平降低,進而GnRH降低，引起血清雄激素濃度進一步降低，這也說明卵巢間質亦受垂體-卵巢軸調控。由於雄激素水平降低，術後大部分患者可恢復自發排卵和月經，有部分可能自然懷孕，但大部分妊娠發生在術後6個月左右。手術治療根據方法不同分為以下幾種：
（1）雙側卵巢楔形切除術（BOWR） 是最早且有效的治療無排卵性PCOS的方法，手術需要切除1/3的卵巢組織，Stein等報道術後95%的患者能恢復正常月經，妊娠率能達到85%，之後的報道肯定了這一方法的有效性，但成功率差異較大，但此法有多種不良反應，包括手術後粘連形成導致輸卵管性不孕，另外還有報道術後卵巢早衰的發生。正因為此種方法損傷較大，現在已很少應用。
（2）腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療（LOD） 目前首選的外科手術治療方法是應用熱穿透或激光進行腹腔鏡卵巢打孔術，術後促排卵治療反應改善，由於醫療干預致多胎妊娠率降低，與卵巢楔形切除術相比術後粘連發生率明顯降低。主要適用於氯米芬抵抗患者的二線治療方法，它具有單卵泡率高，避免了多胎及OHSS問題，特別是對於BMI小於29以及遊離雄激素指數小於4者治療效果良好，排卵率80%～90%，妊娠率60%～70%。
（3）經陰道水腹腔鏡（THL） 主要用於無明顯盆腔原因的不孕症患者輸卵管及卵巢結構的檢查。通過THL對氯米芬抵抗的PCOS患者進行卵巢打孔治療，術後6個月累積妊娠率達71%。
4.輔助生育技術
對於應用6個月以上標準的促排卵週期治療後有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵並急待妊娠的患者，可以選擇胚胎移植的輔助生育技術。
（1）體外受精技術（IIVF） 對於難治性PCOS患者，IVF-ET是一種有效的治療方法。
（2）卵母細胞體外成熟技術（IVM） 是模擬體內卵母細胞的成熟環境，使從卵巢採集的未成熟卵母細胞在體外達到最後成熟的技術。PCOS患者的高雄激素水平造成其在促排卵過程中易發生卵泡募集過多但成熟障礙的情況，所以，IVM技術為PCOS患者的不孕治療提供了新的途徑。
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