文丨癌度醫學部
腫瘤免疫治療是當下腫瘤治療領域最有前景的研究方向，自“神藥”PD-1第一次出現在人們的視野中，就一直閃耀著明星般的光芒。
基於臨床試驗的優異數據，已有兩款PD-1藥物（O藥和K藥）登陸中國市場。由於其帶給部分晚期腫瘤患者長期的生存優勢和較小的副作用，PD-1出盡了風頭，一時無兩。
如此神奇，是不是用了PD-1就可以高枕無憂了？
答案是否定的！
在享受免疫治療紅利的同時，不能忽視治療伴隨的不良反應，也就是藥物的副作用問題。
所謂“知己知彼，百戰不殆”，熟知PD-1治療相關疾病的相應副作用，我們可以預先進行風險把控，也有利於副作用的及時發現和處理，如此，才可以更好地使用PD-1。
表一統計了臨床使用PD-1/PD-L1抑制劑時發現並報道的副作用，包括疲乏、皮膚瘙癢、腹瀉等。這些副作用嚴重影響著患者的生活質量，給患者心理上也造成了一定的影響。嚴重時則不得不減少用量，甚至停止用藥，從而影響疾病的治療。
表1 PD-1/PD-L抑制劑臨床治療主要副作用的發生情況
梳理以上不良反應，大致可以分為以下幾大類（含相關處理方式）：
消化道不良反應
消化道不良反應包括腹瀉、食慾減退、噁心、嘔吐、便秘等。
接受PD-1 抑制劑時間越長，消化道發生不良反應的概率可能越大。由於存在個體差異，不同接受PD-1抑制劑治療的患者消化道不良反應發生的程度也往往有別，一般地，腹瀉、惡性嘔吐等消化道不良反應發生程度較輕時不需要停藥，只需要給與相應治療（如嘔吐可給與止吐藥治療）及飲食調理。有的患者會出現結腸炎等較為嚴重的消化道不良反應，因此需要適時停止接受PD-1抑制劑治療。
皮膚反應
在使用PD-1抑制劑時，皮膚相關不良反應非常常見，主要表現為皮膚瘙癢、皮疹、皮膚壞死等。其中，瘙癢是最常見的皮膚不良反應，發生率在PD-1抑制劑使用人群中高達25%。
一般情況下通常情況下，我們使用局部或全身糖皮質激素來緩解瘙癢這一副作用。但有些患者對這些藥物不應答，嚴重的瘙癢往往會大大降低其生活質量，並使其不得不中止免疫治療。
對於這些問題，癌度曾編譯了一篇發表於《新英格蘭醫學》雜誌的文章，有興趣的讀者不妨進一步閱讀：
鏈接-
腦洞大開：用納洛酮治療PD-1所引起的皮膚瘙癢症，奇效！
肝毒性反應
肝毒性反應主要表現為患者轉氨酶升高、肝炎，並常伴有疲乏、腹水等症狀。在臨床使用中，大部分患者能夠對肝毒性反應耐受，無需停止治療，但仍有少部分患者因嚴重的肝毒性放棄治療甚至危及生命。
對於該類不良反應，用藥前需要對肝功能情況進行全面的檢查及評估，轉氨酶異常、肝炎的患者應慎用或禁止使用。嚴密觀察患者食慾、黃疸、肝區疼痛等症狀的發生。
常規保肝對於pd1引起的免疫性肝損傷是無效的，對於肝功能異常（轉氨酶或膽紅素中度升高）的患者，需停止免疫治療，定期檢測血清轉氨酶和膽紅素水平。中度升高持續超過1周，排除其他致病因素後，需要使用皮質類固醇激素治療，以減少藥物對肝臟的損害。
肺毒性反應
肺毒性反應主要包括肺炎、咳嗽、呼吸困難、呼吸衰竭等。其中，最常見的肺毒性反應是不同程度的肺炎。
由於肺毒性反應嚴重時可能危及患者生命，因此，對於該類不良反應，應當密切觀察患者生命體徵、血氧飽和度，注意患者是否有發熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、發紺等症狀的發生，患者一旦出現上述症狀，應立即報告醫生。
患者發生嚴重肺炎時，可遵醫囑給予類固醇激素治療，而且該類激素對抗PD-1單抗的療效不會產生影響; 若出現類固醇激素耐藥時，可予以英夫利昔單抗或麥考酚酸酯治療。此外，還應給予抗感染、平喘藥物，患者呼吸困難時，可給予低流量吸氧。當患者肺毒性反應嚴重時，應考慮實時退出PD-1抑制劑治療。
腎毒性反應
腎毒性不良反應主要症狀包括腎炎、腎功能不全等。臨床調查發現，長期接受PD-1抑制劑治療的患者，可導致不同程度的腎功能損害。
對於腎毒性，需要密切觀察患者排尿情況，準確及時記錄排尿的顏色、性質以及液體出入量。定期監測腎功能，及早發現腎功能不全和腎炎等徵兆。用藥前根據患者病情，鼓勵患者多飲水，達到鹼化尿液的目的。對於嚴重腎功能損傷的患者，停藥後，一般給予高劑量皮質激素。待不良反應程度改善至1級或更低，開始逐漸減小皮質激素的用量，至少1個月後，根據不良反應的嚴重程度考慮重新開始接受PD-1抑制劑治療。
暴發性心肌炎等其他不良反應
除了以上五大類不良反應，PD-1的不良反應還包括疲乏、白癜風、關節疼痛、發熱、頭痛、腎上腺皮質功能不全、胰腺炎、葡萄膜炎、甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進、脫髓鞘、面部和外展神經麻痺、自身免疫性神經病變、運動功能障礙和血管炎以及最近報道的爆發性心肌炎等。
最近一期的Journal of Thoracic Oncology中，日本學者報道了一例使用帕博利珠單抗（pembrolizumab，K藥）後發生爆發性心肌炎的案列。
在該案例中，一位有高血壓病史的70歲日本男性，被診斷右側肺部患有鱗狀細胞癌，並已經發生骨轉移。
醫生對其使用K藥作為一線治療藥物，但在第二次用藥後連續14天發燒，伴有昏厥、肌無力和下肢疼痛等不良反應。進一步檢查確診發現該患者發生爆發性心肌炎。
對於該爆發性心肌炎，醫生的處理方式為：
將患者轉入ICU，插入主動脈內球囊反搏（IABP），開始連續3天靜脈注射甲基強的松龍（1g/d），然後每天1mg/kg，靜脈注射1g/kg的免疫球蛋白治療2天。轉入ICU第二天，患者發生頑固性心室顫動和循環衰竭，開始進行靜脈-動脈體外膜氧合（ECMO）。並且，針對該患者左心室射血分數（LVEF）低於5%，發生急性腎損傷和代謝性酸中毒惡化這一情況，醫生對患者進行血液透析。
圖2 入院檢查發現患者淋巴浸潤
這些處理讓患者的LVEF等指標得到了相應的改善。但由於患者心臟功能未得到完全改善，入院14天開始服用他克莫司。在入院的第27天對患者進行心肌活檢評估顯示，患者入院時的心肌淋巴細胞浸潤（圖2）情況幾乎得到了完全緩解，心肌大部分被肉芽組織取代（圖3）。
圖3 患者心肌大部分被肉芽組織取代
儘管該患者在進醫院第69天后去世，但患者的去世是由於肺癌的發生，其爆發性心肌炎這一嚴重不良反應通過以上處理算是得到了成功的控制，對於該類不良反應的處理具有借鑑意義。
早識別早應對是不良反應有效管控的最佳方法。隨著PD-1使用的不斷增多，其不良反應的研究也會越來越成熟，而這些已經發現的不良反應及相應應對措施經驗值得後續臨床應用借鑑。如果您或您身邊的朋友在使用PD-1時有文中類似情況，不妨借鑑一下！
參考：
1. Ryosuke Imai, et al., Fulminant myocarditis caused by an immune checkpoint inhibitor: A case report with pathological findings, 2018, Journal of Thoracic Oncology;
2. 喻敏成，et al., 抗PD-1／PD-L1抗體臨床治療不良反應研究進展，2018,《中國臨床醫學》；
3. 張紅娟，et al., PD-1 免疫抑制劑治療腫瘤的不良反應防護進展，2017,《實用臨床醫學》。
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