隨著近年來人們生活水平的提高，高脂高蛋白飲食逐漸成為人們日常飲食的習慣。同時，高脂血症的發病呈現逐年上升趨勢，它是心血管疾病常見的獨立危險因素。
他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑，可有效降低血液中總膽固醇和低密度脂蛋白含量。自問世以來，此藥物對原發性高膽固醇血癥效果甚佳，可明顯降低心腦血管事件的發生。
但隨著臨床應用的深入，他汀類藥物導致的嚴重不良反應報道也逐漸增多。今天，筆者就將他汀類藥物導致的不良反應做一個彙總，以期對各位同道的臨床工作起到警示作用。
橫紋肌溶解症
案例一
患者，男，90 歲，因胸悶乏力到門診就診，擬「非 ST 段抬高性心肌梗死」，為進一步診療收住入院。患者入院前一月曾於外院經擴冠降脂等綜合處理，症狀有改善後出院。
既往有「心肌梗死，高血壓病，2 型糖尿病，慢性腎功能不全」病史。
患者自上次入院起一直服用阿託伐他汀 20mg，每晚 1 次；阿卡波糖 50mg，每天 3 次；琥珀酸美託洛爾緩釋片 23.75mg，每天 1 次。
本次入院查體：T:36.6，P:70次/分，R:20次/分，Bp:130/70mmHg。神志清，精神軟，心肺聽診無特殊，腹平坦，肝脾肋下未及，雙下肢無明顯水腫，生理反射存在，病理反射未引出。心電圖：T 波異常。
初步診斷: 「冠心病，急性非 ST 段抬高性心肌梗死，高血壓病，2 型糖尿病」。予氯吡格雷 75mg，每天 1 次；阿卡波糖 50mg，每天 3 次；貝那普利 10mg，每天 1 次；琥珀酸美託洛爾緩釋片 23.75mg，每天 1 次；阿託伐他汀 20mg，每晚 1 次；血塞通 10ml + 生理鹽水 250ml，靜脈滴注，每天 1 次；三磷酸腺苷二鈉 40mg+生理鹽水 250ml，靜脈滴注，每天 1 次。入院 5d 後，患者自覺胸悶不明顯，乏力仍存在，有肌痛。
查血：CK:7901UL-1，CK-MB:459UL-1，其他指標無明顯改變。患者服用他汀類藥物 1 月餘，乏力、肌痛，且 CK 顯著升高，心電圖和臨床表現再發心梗依據不足，故高度懷疑服用他汀類藥物後引起肌病。
暫停阿託伐他汀，加服輔酶 Q10 10mg，每天 3 次；並做腓腸肌活檢。可發現小束肌纖維萎縮並見多核鉅細胞，肌核內移，核鏈紊亂，部分肌纖維變性，橫紋不清或消失，核固縮，肌間脂肪浸潤。
停藥後 5d，患者肌痛明顯減輕，停藥後 10d，複查血：CK:120UL-1，CK-MB:23UL-1，均降至正常範圍。
他汀類藥物屬於羧甲基戊二酰 COA(HMG-COA) 還原酶抑制劑。橫紋肌溶解症是該類藥物嚴重的、罕見的不良反應，臨床表現為肌痛、乏力、棕色尿，主要特徵是血清 CK 和肌紅蛋白顯著升高，常常伴有威脅生命的代謝紊亂和急性腎功能衰竭。
診斷依據：臨床症狀：肌痛、乏力；CK 升高超過正常值上限十倍；肌電圖：肌源性損害；肌肉活檢：非特異性炎症表現；肌紅蛋白。本例患者符合三項，可確診為橫紋肌溶解症。
他汀類藥物引發橫紋肌溶解的機制
1、乳酸鹽與丙酮酸比值的增加，使輔酶 Q10 濃度降低，紊亂線粒體功能，阻礙生成三磷腺苷，使細胞正常呼吸氧化功能受阻，使生膜結構的穩定性、完整性得到破壞；
2、固醇合成的中間代謝產物得到抑制，使某些蛋白質的合成受到抑制；或減少膽固醇的合成，引發細胞膜通透性，因此橫紋肌被損傷；
3、 鈣在細胞內含量過大，致肌細胞凋亡；
4、 微粒體細胞色素氧化酶（CYP）同工酶系統代謝降解均為大多數他汀類藥物，若與該酶抑制藥（如大環內酯類抗菌藥物等）聯合應用，可抑制他汀類藥代謝轉化，升高血藥濃度，最終導致橫紋肌溶解。
如何預防？
在使用他汀類藥物時，應注意觀察肌功能的變化和 CK 的改變，尤其是老年人，隨著年齡的增加，生理性改變導致肌力減弱和功能減退，使用他汀類藥物發生橫紋肌溶解的幾率升高。
有文獻報道聯合應用輔酶 Q10 可逆轉他汀類藥物引起的不良反應，但長期應用他汀類藥物是否應聯合使用輔酶 Q10 還需進一步證實。
嚴重肝功能損害
案例二
患者，女，60 歲，因高血壓、血脂偏高服辛伐他汀 20mg，1 次/晚。服藥 40d 出現全身無力、食慾不振、噁心、上腹疼痛、皮膚及鞏膜黃染。
遂停藥並查肝功：總膽紅素 76mol/L，直接膽紅素 12.6mol/L，間接膽紅素 53.4mol/L，丙氨酸轉氨酶 450U/L，天冬氨酸轉氨酶380U/L，轉肽酶780U/L，其餘各項指標尚正常。
遂入院給予保肝、降酶、利膽治療 14d，症狀、體徵好轉後出院，但肝功未能完全恢復正常。
出院後在堅持工作的同時行保肝治療，病後 3 年雖堅持用藥但血間接膽紅素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶一直輕度增高。
他汀類藥物導致肝功異常的機制
1、服用劑量：他汀類藥物所致肝損害的發生與服用劑量有一定的關係，他汀類藥物每天服用的劑量如大於 40mg，則需注意加強對肝功能的監測。
2、服用療程：為預防心腦血管疾病的發生，往往需長期服用他汀類藥物。儘管臨床上肝損害與療程的關係不大，但對於長期服用他汀類藥物治療的患者，尤其是服用超過半年的患者而言，每 3 個月監測肝功能是必要的。
3、聯合用藥：聯合用藥是他汀類藥物所致肝損害的重要危險因素。臨床一些藥物如氯吡格雷、阿奇黴素、胺碘酮、羅紅黴素、非諾貝特、氟他胺、曲格列酮等與他汀類藥物聯合應用，可促進他汀類藥物所致肝損害。因此，臨床如需聯合上述藥物，則應加強對肝功能的監測。
4、乙肝病毒感染：乙肝病毒感染者在病情恢復（轉氨酶、膽紅素降至正常）以前不宜服用他汀類藥物。對必須服用者應加強肝功能監測，且服用也應該以小劑量為主。
如何預防？
1、嚴格掌握用藥指徵
2、嚴格掌握用藥劑量：治療應從一般劑量開始，在無效或效果不佳且無肝損害的情況下謹慎增加劑量。
3、儘量避免聯合用藥，尤其要避免與對乙酰氨基酚、四環素類、氯吡格雷、噻氯吡啶、胺碘酮、非諾貝特、曲格列酮、唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素等聯合使用，用藥期間禁酒。
4、服用期間加強肝功能的監測
出血性卒中
2006 年一項卒中二級預防研究發現，使用阿託伐他汀治療在顯著降低了缺血性卒中發生的同時，卻增加了出血性卒中的發生風險。
他汀類藥物所引起的出血性卒中主要表現為顱內出血，包括腦葉出血和深部出血。其可能的機制為：
1、 膽固醇水平與出血性卒中之間的相關性
2、 微出血與出血性卒中間可能聯繫
3、 他汀類藥物自身除了降 LDL-C 以外的藥理作用。 儘管他汀類藥物應用中出現出血性卒中的風險並不一定，相關的危險因素也尚未完全弄清，但根據現有的證據，對於既往有出血性卒中病史，特別是腦葉出血的患者，仍應謹慎使用他汀類藥物。
對於在使用他汀類藥物後出現出血性卒中的患者首先需要停藥，然後按出血性卒中的處理原則，降低顱內壓，控制血壓，對症處理。
需要注意的是，他汀類藥物可以預防蛛網膜下腔出血的遲發性血管痙攣，可改善其預後，而停藥可能會導致再出血。
閱讀更多 一枚心內科醫生 的文章
