腸道微生物組是治療2型糖尿病（T2D）的潛在靶點，但到目前為止並無有效干預措施。為此，國家內分泌代謝病臨床醫學中心（上海）、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌科王衛慶教授團隊設計並開展了PREMOTE研究（the Probiotics and BBR on the Efficacy and Change of Gut Microbiota in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes，小檗鹼（BBR）聯合益生菌治療初發2型糖尿病患者的多中心前瞻性干預研究）並與深圳華大生命科學研究院李俊樺團隊完成宏基因組及比較基因組分析，本研究已於近期發表在Nature Communications（IF：12.121）雜誌。
研究背景
T2D複雜的病理生理學對控制高血糖和糖尿病相關的死亡率構成了重大挑戰。在過去的十年中，腸道菌群在調節宿主代謝中起到了關鍵作用，同時腸道菌群失調與肥胖和糖尿病發展的關係也已被廣泛研究。來自人類和動物研究的證據表明，腸道菌群是介導減肥手術、飲食控制和降糖藥治療效果的共同途徑。最近的證據表明，阿卡波糖和二甲雙胍都可以通過改變腸道菌群共生關係和阻斷腸道膽汁酸（BA）信號來抑制微生物的膽汁酸代謝，從而部分發揮它們的代謝益處。有趣的是，BA信號已被證明是腸道微生物誘導的肥胖所必需的，並介導了減肥手術的治療效果。因此，腸道微生物組和微生物BA信號已成為治療T2D的靶點。
尋找T2D或其他代謝性疾病的微生物靶向治療方法已得到越來越多的關注。在印度阿育吠陀醫學和中國的傳統醫學中,小檗鹼和黃連作為古代抗腹瀉的藥物,通過促進肝臟脂質代謝或脂肪褐變，可以有效治療代謝紊亂，包括T2D。然而，與二甲雙胍類似，小檗鹼在體內的具體靶點尚未明確，其較差的口服生物利用度提示其可能對腸道微生物群產生影響。有研究表明，小檗鹼引起的顯著的腸道微生物群改變和一些與微生物相關的機制，包括可能改變短鏈脂肪酸和膽汁酸的代謝，已經被發現是小檗鹼代謝獲益的基礎。
利用益生菌治療代謝疾病是腸道微生物組研究的另一個熱門話題。不同菌株和配方的使用、目標人群的異質性以及不同的質量和有效性可能是導致益生菌介入結果存在爭議的原因。有趣的是,包括我們在內的研究表明，在僅使用二甲雙胍或阿卡波糖後，含有乳酸桿菌和雙歧桿菌等屬的固有益生菌會在T2D患者的糞便中富集，這與藥物的降糖作用密切相關，而小檗鹼會阻斷這一過程。因此，益生菌聯合小檗鹼是否比單獨使用益生菌或小檗鹼具有更好的抗糖尿病療效，這是一種可能性。
研究設計
為評估益生菌聯合小檗鹼這一靶向腸道微生態重塑的治療方案的降糖效果，瑞金醫院王衛慶教授團隊對來自中國20箇中心的初發T2DM患者進行了一項為期3個月的多中心、年齡分層、隨機雙盲、安慰劑對照的臨床干預研究。主要評估益生菌聯合小檗鹼這一靶向腸道微生態重塑的治療方案的降糖效果。該試驗招募了409名符合條件的參與者，以1：1：1：1方式隨機分配到四個不同治療組。在為期1周的慶大黴素預處理後，完成了12周的單用小檗鹼、益生菌聯合小檗鹼、益生菌或安慰劑的治療。
此項研究首先用慶大黴素部分抑制腸道原生菌群，後將小檗鹼（黃連素）與益生菌配方共服以提高益生菌的腸內水平。其中使用的益生菌粉是與交大昂立公司合作研製的特殊益生菌配方合劑ProMetS；該合劑由9株益生菌株組成，包括了課題組前期GUT研究（Nat Commun 2017）中鑑定的多個與阿卡波糖降糖療效相關的雙歧桿菌和乳桿菌等菌種。小檗鹼由東北製藥提供。
研究發現
作為主要結果，益生菌聯合小檗鹼組（最小二乘平均值[95%CI]，-1.04[-1.19，-0.89]%）和小檗鹼組（-0.99[-1.16，-0.83]%）中糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化顯著大於安慰劑組和益生菌組（−0.59[-0.75，−0.44]，-0.53[-0.68，−0.37]%，P<0.001）。而胰島素抵抗穩態模型評估指數（HOMA-IR）僅在益生菌聯合小檗鹼組中顯著降低。
進一步在不同年齡分層亞組分析中發現：老年患者中益生菌能更顯著地促進小檗鹼降低HbA1c的作用。利用高通量宏基因組測序及生物信息學分析發現了益生菌聯合小檗鹼治療可顯著改變腸道菌群組分，較小檗鹼單用改變更多菌種，包括腸道布氏瘤胃球菌。體外實驗首次發現該菌的次級膽汁酸轉化旺盛。因而益生菌可能通過聯合小檗鹼降低包括布氏瘤胃球菌在內的腸道共生菌群脫氧膽酸的生成，從而阻斷腸道膽汁酸信號，達到增強小檗鹼改善糖代謝的效果。
圖 主要研究結果
研究意義
本研究從臨床研究結果發現菌群與降糖療效的關係，結合2型糖尿病腸道菌群的特點，嘗試實現腸道微生態重建的臨床療效驗證。在以往用小檗鹼的“調”，到今天先用慶大黴素“清”，再結合益生菌的“補”，最終提出了有中國特色兼具“清，調，補”的2型糖尿病治療新方案。當然，長期臨床療效和安全性有待進一步的大樣本長時程的研究來證實。
瑞金醫院張翼飛主任醫師，顧燕雲研究員，博士研究生王姝潔，華大生命科學研究院任華慧，鍾煥姿為共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-18414-8
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