2019年2月14-16日，美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤年會（ASCO GU）在美國舊金山拉開帷幕。ASCO GU 由美國臨床腫瘤學會、美國放射腫瘤學會、泌尿外科腫瘤學會共同舉辦。本屆會議討論最新的前列腺，腎，睪丸和尿路上皮癌的研究進展，引起國內泌尿系統腫瘤研究者關注和思考。
本文關注：腎細胞癌和尿路上皮癌
王桎仙 曾曉勇
曾曉勇
醫學博士、教授、主任醫師、博士生導師
曾在美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）醫學院Clark泌尿外科中心進修及攻讀博士後，獲Urology fellowship
美國泌尿外科學會（AUA）及歐洲泌尿外科學會（EAU）會員
過去二十餘年，轉移性腎癌的治療發生了革命性的變化。特別是自2007年以來，舒尼替尼被證明在轉移性腎癌治療中的療效顯著優於α-干擾素，以舒尼替尼為主的靶向藥物已作為轉移性腎癌的標準一線治療藥物，晚期腎癌的藥物治療已走出了細胞因子時代進入靶向治療時代。隨著腎癌免疫治療深入研究，2015年單藥NIVO單抗憑其客觀療效一躍成為晚期腎癌二線治療方案。
近幾年，一系列免疫聯合免疫及免疫聯合靶向的治療方案作為晚期腎癌一線治療的I期和II期臨床研究取得顯著成效，隨之III期臨床實驗如火如荼的開展，其中部分免疫聯合免疫療法的III期臨床研究公佈後，特別是2017年免疫聯合免疫的Checkmate 214研究結果的公佈，激起了晚期腎癌免疫聯合治療的更高浪潮，顯著的療效使得免疫聯合治療得到了新的認識，為晚期腎癌患者的治療提供新的、更多和更好的選擇。
2019年ASCO-GU大會公佈和更新了大量腎癌臨床研究的最新研究結果。其中免疫聯合靶向的Keynote-426研究（帕博利珠單抗聯合阿昔替尼對比舒尼替尼一線治療局部晚期或轉移性腎細胞癌）憑藉其前期臨床研究的顯著療效，在此次會議中其結果的公佈最令人期待，結果公佈後，療效也令人鼓舞，861例患者隨機分配，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼治療組432例；舒尼替尼單藥治療組429例。中位隨訪12.8個月後， 59.0％免疫聯合組和43.1％靶向單藥組的患者仍在繼續接受治療，與舒尼替尼單藥相比，聯合組顯著改善了未經系統治療的晚期或轉移性腎癌患者的總生存（相對風險[HR]=0.53，95%可信區間[CI] 0.38-0.74）、無進展生存（HR=0.69，95% CI 0.57-0.84；中位無進展生存在聯合組和單藥組分別為15.1個月和11.1個月）和客觀緩解率(聯合組和單藥組分別為59.3％和35.7％)，同時具有可控的安全性。結果表明免疫聯合靶向治療可作為晚期腎癌新的一線療法。
此次大會另一項免疫聯合靶向的大型臨床研究JAVELIN Renal 101研究做了亞型分析（avelumab聯合阿昔替尼對比舒尼替尼）也獲得相同的顯著結果，Keynote-426研究和JAVELIN Renal 101研究同比之前CheckMate-214免疫聯合免疫方案（納武利尤單抗聯合伊匹木單抗對比舒尼替尼）而言，免疫聯合靶向方案可獲得更長中位無進展期、更高客觀緩解率，但CheckMate-214免疫聯合免疫方案在完全緩解率上更有優勢，超過10%，而免疫聯合靶向的Keynote-426研究和JAVELIN Renal 101研究分別為5.8%和3.4%，說明免疫聯合免疫療法作用明顯和持久。
此次會議繼續公佈了CheckMate-214研究至少隨訪30個月的結果，在總人群和IMDC（國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟）風險評分為中高危人群中結果與前期實驗結果相同，但在IMDC低危患者中免疫聯合免疫療法尚未見優勢，但因樣本量較少（22.4%）需要進一步驗證。以上各個研究的中位總生存在聯合組均未達到，但就目前數據，免疫聯合治療組總生存率更高，期待進一步隨訪生存結果。
去年JAVELIN Renal 101研究和CheckMate 214的結果表明IMDC中高危晚期腎癌患者在免疫聯合治療中是獲益的，這也與Keynote-426研究一致的，但對於IMDC評分為低危患者，結果並不明確，這給IMDC低危患者的一線藥物選擇上帶來疑惑。
此次大會Keynote-426研究和JAVELIN Renal 101研究亞型分析結果的公佈正好解答了這一問題，在Keynote-426研究中IMDC評分為低危人群佔31.2%，分層分析發現IMDC評分低危人群從中也是獲益的，也就是說所有IMDC風險分層的晚期腎癌人群均從免疫聯合靶向療法中獲益，該研究也發現免疫聯合組的療效不限於PD-L1表達情況。
值得注意的是免疫聯合靶向治療相比舒尼替尼靶向治療在IMDC低危患者中是獲益的，但相對風險的95%CI範圍較大，也就是統計學上面沒有差異，獲益不及中高危患者，期待更多研究證明這一結果。
點評
目前三大經典臨床實驗： Keynote-426、CheckMate 214和JAVELIN Renal 101結果在此次大會中公佈與更新，將晚期腎透明細胞癌的藥物治療從靶向治療時代帶向免疫聯合治療時代。至少在IMDC評分高危患者人群中，勢必晚期腎透明細胞癌的一線治療偏向免疫聯合療法，並將納入未來的指南，但對於IMDC低危晚期腎透明細胞癌患者，靶向單藥和免疫聯合的一線治療的選擇上仍然存在困惑，是否在考慮患者藥物療效、經濟情況、個體藥物不良反應等其他諸多因素後，兩種方案的仍然存在一定差異，需要繼續研究，供臨床決策參考。
高保腎時代之冷思考
李文智 韋自衛 王忠
李文智
博士後，腫瘤微創組組長。
師從國家名醫王忠教授。任第四屆上海中西醫結合學會泌尿男科專委會青年委員，第六屆上海市中醫藥學會男科分會委員，上海市中西醫結合學會第四屆泌尿男科專業委員會腫瘤學組委員。
自 1950年保留腎單位手術（NSS） 的概念建立至今，大量的泌尿外科專家投入到了 NSS 的研究中，從而使其得到了廣泛的應用和發展。目前，NSS是T1a期腎癌的金標準，還可替代根治性腎切除術(radicalnephrec tomy, RN)治療直徑為4～7 cm(T1b期)的腎癌。但對於腫瘤直徑＞7cm(T2期)的腎癌，RN仍被認為是理想的治療方法，對於某些選擇性的病例，NSS 和 RN 在術後的總存活率和癌特異性存活率比較差異無統計學意義。因此對於T1b期甚至部分選擇性的T2期病例，在技術條件允許的情況下，包括EAU、AUA、NCCN等指南對NSS的應用亦逐漸放寬指徵。
本次會議，Sarah Psutka教授進一步探討了在複雜腎腫瘤和大腫瘤中NSS (Expanded Partial Nephrectomy, ePN)應用的可行性。Psutka教授以2017年European Urology發表的一篇Meta分析為切入點，對比了在T1b和T2期腎腫瘤中應用ePN術和RN。ePN與RN相比，相對出血量更多和術後30天再入院率更高，但手術時間和併發症相當且圍手術期死亡率無差別，腫瘤複發率更高但總體腫瘤特異性生存率更高。因此，Psutka教授認為ePN圍手術期的可行性和安全性較高。
是否NSS總是比RN好？前EAU主席Hein Van Poppel答案是否定的。Van Poppel教授認為，既往研究大都基於回顧性分析，可能存在嚴重的選擇偏倚。接受NSS的患者往往本身基礎條件就相對較好，因而其總生存期的延長並不是由於手術所致，而是術前便已決定。Van Poppel教授總結道，是否實施NSS必須謹慎。伴發其他基礎疾病的、初始腎功能異常的患者推薦NSS，而不是所有腎腫瘤患者；在技術可行的情況下，對於T1-T2腎腫塊的老年患者，CCI>2，術前CKD>2和/或蛋白尿也更考慮NSS。
如何更多的保留腎功能，Rodney Breau教授表達了自己的看法。教授圍繞一位57歲女性的病例展開：患者偶然發現左腎有兩處3cm腫塊，此外無任何症狀。既往有糖尿病史（服用二甲雙胍）、骨關節炎史（服用非甾體抗炎藥），無腎細胞癌家族史。血清肌酐正常，eGFR 70 ml/min，無蛋白尿，活檢為透明細胞腎細胞癌。不同治療選擇對患者腎功能下降影響：部分腎切除術9%，局部治療/消融8%，根治性腎切除術30%。
大多數患者的腎功能在手術後通常是穩定的，即在最初的損傷之後，不會因為手術而導致腎臟持續惡化。然而，基礎疾病則全然不同，研究反覆證明，高血壓、糖尿病和心血管疾病會導致腎功能每年持續下降達5%。總之，患者生存期超過5年，則手術及基礎疾病因素對其影響是顯著的：如果實施RN，則手術導致30%腎功能喪失+基礎疾病致30%腎功能喪失；如果是NSS,則手術致5-10%腎功能喪失+基礎疾病致30%腎功能喪失。
基於此，患者接受了NSS。更重要的是，她積極配合腎內專家及保健醫師調理糖尿病，控制血糖，減肥（停用糖尿病藥物）和停用非甾體抗炎藥（改用泰諾）。在術後3年的隨訪中，她的eGFR為66ml/min，腎功能幾乎沒有影響。因此，保留腎單位固然重要，但嚴格控制血糖、合理調整血壓、避免腎毒性藥物等綜合治療不可忽視。
點評
結合臨床經驗及數據分析，筆者認為，在具體的臨床實踐中，NSS的指徵應嚴格把握，不能一味追求保留腎單位或出於"炫技"而將指徵盲目擴大。各種數據均表明，手術對腎功能的損傷低於基礎疾病如糖尿病、高血壓等的影響，因此，冷靜分析，從患者整體出發，密切關注內科疾病對腎功能損害的影響，多學科合作顯得尤為重要。
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