南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院陳悅教授課題組在抗腦膠質瘤藥物化學研究方面獲新進展。他們發現了一類化合物有望成為新的抗多形性膠質母細胞瘤藥物先導化合物——小白菊內酯二聚體。日前，美國化學會藥物化學領域國際期刊《藥物化學》（Journal of Medicinal Chemistry）發表了該團隊的研究工作。
多形性膠質母細胞瘤（GBM）是一種常見的惡性程度最高的腦腫瘤，也是所有腦癌中最難治療的。GBM的複發率很高，復發後往往沒有標準療法。GBM的最佳治療藥物是替莫唑胺，也只能延長2.5個月的中位生存期。美國食品藥品管理局（FDA）最近批准的治療復發GBM藥物貝伐單抗（avastin），也沒有很好地延長中位生存期。因此，迫切需要研發更為有效、作用機制獨特的抗GBM治療藥物。
德國著名生物化學家﹑諾貝爾生理醫學獎獲得者奧托•瓦伯格（Otto Warburg）發現：相較於正常成熟細胞，腫瘤細胞會以更高的效率、吸收更多的葡萄糖來產生能量，伴隨產生大量的乳酸，而不通過氧化磷酸化途徑，這種獲取能量的途徑被稱為有氧糖酵解或瓦伯格效應（Warburg效應）。
研究人員介紹，丙酮酸激酶M2（PKM2）是參與Warburg效應的關鍵酶，並在GBM等多種腫瘤中高表達。PKM2的二聚體和四聚體之間存在一種動態平衡，二聚體PKM2主要存在於腫瘤細胞的細胞核中，在腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移中起關鍵作用。激活PKM2可誘導四聚體的形成，降低Warburg效應，同時減少二聚體PKM2的入核。因此，激活PKM2被認為是治療腫瘤的新型有效策略。
南開大學陳悅教授課題組發明的抗腦膠質瘤新藥ACT001，已經獲得美國二期臨床試驗批准，並且獲得歐洲、美國“孤兒藥”資格認定，未來該藥在歐美的臨床試驗，將享受當地藥監部門一攬子的扶持政策。
圖為小白菊內酯二聚體通過激活pkm2（丙酮酸激酶m2）抑制多形性膠質母細胞瘤
最近，陳悅教授團隊在抗腦膠質瘤藥物化學研究方面又取得新的進展。他們篩選發現，吉瑪烷型倍半萜內酯類天然產物小白菊內酯對PKM2具有一定的激活活性，以小白菊內酯為原料，設計合成了一系列小白菊內酯二聚體，並研究了它們對PKM2的激活作用、作用機制及其體內外抗GBM活性。
研究發現，以二乙二醇為接頭的二聚體是較好的PKM2激活劑，且化合物能顯著抑制U118等GBM細胞的增殖和轉移，並誘導其凋亡。機制研究表明，二聚體並不影響PKM2的表達，而是通過促進PKM2四聚體的形成，抑制PKM2的入核，進而抑制STAT3信號通路。PKM2基因敲低實驗表明，二聚體的抗GBM活性依賴於PKM2的存在。基於課題組前期研發的候選藥物ACT001的策略，將化合物轉化為其前藥化合物，化合物能顯著抑制異種移植GBM腫瘤的生長。
“我們發現的最優化合物可能成為新的抗GBM藥物先導化合物，課題組將在此基礎上進一步優化，提高其成藥性，為進一步研發新型抗GBM藥物奠定基礎。”課題組成員張泉副教授說。
據瞭解，南開大學藥學院青年教師丁亞輝博士為論文第一作者，陳悅教授、張泉副教授、李靜副教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、國家自然科學基金-廣東聯合基金、天津市自然基金、中央高校基本科研業務費的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01328
閱讀更多 南開大學 的文章
