導讀
目前，CAR-T細胞療法已經在血液瘤中取得了非凡的效果。在2017年，美國獲批的諾華和凱特的兩款CAR-T產品都是針對於血液瘤，並且目前來看效果比傳統療法要好得多。
但是，血液瘤只佔實體腫瘤的一部分，絕大多數患者罹患的都是實體瘤，也就是我們常說的胃癌、肝癌、肺癌等等，針對這些癌種，目前CAR-T細胞療法依舊無法取得很好的治療效果。
其中最大的難點有2處：
01
第一，相比於血液瘤，CAR-T細胞可以到達實體瘤部位並進行殺傷的並不多。
血液瘤中的癌細胞就在血液裡面，CAR-T細胞也是直接回輸進人體，那麼可以非常快速的接觸到癌細胞，起到殺滅作用，但是CAR-T細胞在實體瘤中通過靜脈注射到達實體瘤的細胞就很少，這導致CAR-T細胞療法可以起到的治療效果就要遠遠低於血液瘤，而事實確實如此。
更關鍵的一點是——實體瘤會在腫瘤的部位形成保護自己的一套環境，會大大的降低我們的免疫細胞殺傷的能力，會導致CAR-T細胞的治療效果大幅降低，這一套幫助癌細胞生長的環境我們就把它叫做腫瘤微環境，可以突破腫瘤微環境從而對癌細胞進行殺傷的CAR-T細胞實在太少，從而導致我們治療實體瘤的效果並不是很好。
02
第二，我們很難找到實體瘤細胞和正常癌細胞的區別。
免疫治療說白了，就是我不管你癌細胞到底是怎麼出來的，我只要找到你和正常細胞的不同點，然後針對這個與眾不同的地方讓CAR-T細胞找到你然後殺掉就完事了。
但是很可惜的，很多實體瘤細胞會把自己偽裝成正常細胞，讓我們根本找不到它和正常細胞的區別，自然殺傷效果就很差。而血液瘤效果可以達到這麼好，也是因為相對於其他細胞而言，B細胞有一個祖傳的靶點CD19，針對這個靶點治療就不會誤傷正常細胞。
即使有這麼多的難點，我們依舊要去攻克實體瘤，因為癌症已經成為繼心血管疾病之後導致人類疾病死亡的第二大原因。包括細胞中心在內的無數的科研單位和機構都在攀登癌症治療這座高峰。
而在今日，刊登在BMJ旗下的頂級期刊《Gut》就為我們利用CAR-T療法攻克實體瘤提供了一種全新的思路，不得不說，這確實是一種可行的並且極為巧妙的治療實體瘤的方法。
既然我們無法找到完全只有癌細胞表達而正常細胞不表達的靶點，那麼我們可不可以尋找那些癌細胞高表達但是正常細胞低表達的靶點做文章呢？
就像在中國古代要去抓一個和非洲人一樣黑的比較艱難，但是找到一個像包拯大人這麼黑的，還是可以找到的，畢竟那個時候非洲和亞洲都沒連通，找一個這麼黑的確實難如登天。
而想要找到一個癌細胞表達而正常細胞完全不表達的靶點，不亞於上述的這種情況。但是如果只是找一個正常細胞低表達，但是癌細胞高表達的靶點，還是可以的。
然而這就存在了一個老大難的問題：我們研製的CAR-細胞是會結合這些靶點的，結合之後就會導致細胞凋亡，即使是正常細胞低表達，那也會被CAR-T細胞殺死，這不就大大的損傷人體了嗎？而且可能導致CAR-T細胞亂攻擊從而導致不知名的可能致命的副反應出現。
怎麼辦呢？那就再給CAR-T細胞加一個控制開關。於是我們最終看到的是一個和我們之前看到的CAR-T細胞完全不同的新的CAR-T細胞模型：
這個模型的最大突破就是不再侷限於尋找到癌細胞獨一無二的靶點，而是選擇了HER2靶點，這個在癌細胞中高表達，但是正常細胞低表達的靶點。
這樣子我們所要面臨的最大問題就變成了如何控制CAR-T細胞的安全性而不是尋找到新的靶點。
而在本次的研究中，研究結果證實：有開關的CAR-T細胞相比於沒有開關的CAR-T細胞（均瞄準的是HER2靶點）治療癌症的效果相當，並且對於其他細胞的危害性更低！
也就是說：通過這種方式，我們確實可以用來提高CAR-T細胞的治療效果，並且如果我們設置好開關的話，副作用也在可控範圍！
參考文獻：
1.Deepak Raj, Ming-Hsin Yang, David Rodgers, et al. Switchable CAR-T cells mediate remission inmetastatic pancreatic ductal adenocarcinoma, BMJ Gut 2018;0:1–13
2.Kalos M,levine Bl, Porter Dl, et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med 2011;3:95ra73.
3. Muselaers cH, Boers-Sonderen MJ, van Oostenbrugge tJ, et al. Phase 2 Study of lutetium 177-labeled anti-carbonic anhydrase iX Monoclonal antibody girentuximab in Patients with advanced renal cell carcinoma. Eur Urol2016;69:767–70
4.Cameron D, Piccart-gebhart MJ, gelber rD, et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in Her2-positive early breast cancer: final analysis of the Herceptin adjuvant (Hera) trial. Lancet 2017;389:1195–205
5. Kim MS, Ma JS, Yun H, et al. redirection of genetically engineered car-t cells using bifunctional small molecules. J Am Chem Soc 2015;137:2832–5
6. Ma JS, Kim JY, Kazane Sa, et al. Versatile strategy for controlling the specificity and activity of engineered t cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:e450–8
公元前2625年，古埃及醫生印和闐將失望的病人送出門外。在他的病歷上，風輕輕吹過，乳腺癌的診斷落進印和闐的眼裡，在治療一欄中，“沒有療法”四個字如此刺眼。
這是人類有史記載的第一例乳腺癌患者。
人類同癌症長達4000多年的戰爭中，無數藥物和療法如過江之鯉魚不計其數，各種偏方層出不窮。印和闐如果來到2018年，看到如今乳腺癌的5年生存率可以超過90%，相信一定會十分欣慰，治療那一欄中，也不再將是沒有療法。
1809年，人類歷史上第一個手術病例誕生，如今手術治療已經成為早期癌症和未轉移癌症的最有效治療手段；而在其後的1895年，我們用X線和鐳來治療癌症，拉開了放療的序幕；20世紀40年代，曾經在二戰時期令人驚懼萬分的生化武器芥子氣棄暗投明，打開了人類化療的大門。
手術使得人類早期癌症的治癒率攀升到了一個新的臺階，放化療如今隨著藥物和劑量的改進以及配套的輔佐藥物的生產，副作用正在不斷降低。但是這些治療手段雖然幫助人類在抗癌戰爭中贏得了局部戰役的勝利，但是想要最終取得戰爭的勝利，我們還需要新的武器。
於是，一個嶄新的抗癌療法——免疫療法登上了歷史舞臺。
沉浮百年——免疫療法的前世今生
公元846年，來自塞納河畔的諾曼人氣勢洶洶的進攻法國巴黎，久經血與火考驗的戰士絲毫不畏懼著灑熱血，然而等待他們的，卻是一場慘烈的“屠殺”。
當一個士兵臉上長了痘痘的時候，還被年長的士兵嘲笑，然而第二天，他們就笑不起來了——大批大批的士兵開始高燒，長痘，痘痘裡面開始流出膿水，然後開始有士兵死去，接連不斷。滿懷著豪氣的諾曼人首領驚恐的看著“瘟疫”蔓延，死去的人日起增多，哀嚎遍野，於是諾曼人首領下令：殺掉所有患病的士兵和看護的醫生和護士。
這是當時唯一的辦法。這個恐怖的疾病肆掠整個地球，在18世紀的時候，因為這個疾病，1億5000萬人因此死去。這個恐怖的疾病，就是天花。
然而，可能現在我們對於天花都略顯陌生，甚至鮮有聽見這個名詞，因為對於天花，我們有了特效藥。
1796年5月17日，英國內科醫生琴納給自己送上了一份特別的禮物，也為人類送上了一份堪稱奇蹟的禮物。在琴納的診室裡，菲普士嘴裡正吃著一根棒棒糖，他並不知道在百年之後他會因為成為第一個接種天花疫苗的人而被銘刻進歷史，他此時只是在想著接下來是不是該和艾倫一起去草地玩耍。
琴納在為兒童注射牛痘
當擠牛奶的姑娘尼姆斯進來的時候，菲普士好奇的盯著尼姆斯的手，因為她的手上長著小小的天花膿皰。琴納小心的在菲普士的手臂上劃了一道痕跡，將尼姆斯的膿皰裡面的膿漿滴到菲普士手臂上的劃痕處。幾周後，琴納再次給菲普士接種了完整的天花病毒，然而，菲普士並沒有感染天花！
這個肆掠了歐洲大陸幾個世紀、堪稱最惡劣的傳染病、奪走了數億生命的天花，就這樣被人類攻克了。而與此同時，倒下的天花為人類樹立了一個嶄新的學科：現代免疫學。我們開始認識到人體並不想我們想象的那麼脆弱，因為我們有著強大的免疫系統。
即使是強大的天花，同樣被小小的疫苗攻克，這其中人體的免疫系統居功至偉。那麼，在癌症治療中，我們的免疫系統可不可以同樣發揮神奇的作用呢？
19世紀80年代初，一名反覆發作的惡性肉瘤患者的案例引起了William Coley的興趣。這位患者在手術過程中不幸意外感染了化膿性鏈球菌，在沒有抗生素的情況下，患者只能依靠自身的免疫力對抗病菌，也可以說：聽天由命。然而命運終究是站在人類這一邊：患者在經歷幾次高燒後，不僅鏈球菌的感染出現緩解，連其反覆發作的惡性肉瘤也神奇的消失了！
William Coley開始意識到：人類的免疫系統遠比我們想象的強大，於是Coley開始利用鏈球菌感染治療惡性肉瘤來進行治療。醫學的歷史往往都是由特殊的病例揭開，這個神奇自愈的病人不僅救活了自己，同時成就了William Coley“腫瘤免疫治療之父”之名，而Coley也正式開啟了人類腫瘤免疫治療的篇章。
William Coley
20世紀初，德國藥物學家Paul Ehrlich提出了側鏈形成學說，為人類勾勒出了抗原抗體的雛形——我們如今的免疫治療治療理念都源於此。1908年，他與創立了細胞吞噬學說的俄國科學家Elie Metchnikoff登上了科學界最頂尖的領獎臺——諾貝爾獎的領獎臺，一起摘得了諾貝爾生理與醫學獎。而由此，人類關於免疫學科的理論框架終於成功建立。
Paul Ehrlich
1957年，Thomas和Burnet提出了“免疫監視”學說，認為免疫系統具有區分並抑制腫瘤細胞生長的能力。然而在1974年，Osias Stutman“證明”裸鼠免疫系統與腫瘤發生無關，這個“證明”使得腫瘤的免疫療法陷入了真正的低谷：如果免疫系統和腫瘤發生無關，那麼這個療法將被完全擱置。來自理論的危機使得堅信免疫療法的前路蒙上了一層厚厚的陰霾。
但是，每逢窮困之際，則必有奇才橫空而來。1984 年，Rosenberg 在臨床試驗中利用IL-2治癒了黑色素瘤患者，表明免疫系統確實可以遏制腫瘤發展，而在其後，Rosenberg又開創了LAK細胞療法和TILs細胞療法，證明：免疫系統在癌症治療中佔據著不可撼動的作用。
當理論和實踐出現截然相反的時候，人們便不得不正視實踐成果，重新審視理論。於是在2002年，Schreiber發表了免疫編輯理論，將癌症的發生發展分為免疫清除、免疫均衡和免疫逃逸3個階段，從而為癌症的免疫治療提供了堅實的理論基礎，由此，拉開了腫瘤癌症免疫治療的輝煌時代——PD-1、CAR-T和癌症疫苗開始真正走到攻克癌症的前沿位置。
亂花漸欲迷人眼——形形色色的癌症免疫療法
癌症免疫療法，顧名思義，是通過增強自身免疫功能來清除腫瘤細胞的技術。從21世紀以來，免疫療法開始逐漸的變得成熟起來，由此衍生出了不同的分支，廣義上可分為四個主要類別：非特異性免疫增強劑、疫苗、過繼療法和免疫檢查點抑制劑。
1. 非特異性免疫增強劑：殺敵一千，自損八百
非特異性免疫增強劑主要通過整體上調機體的免疫功能來治療癌症。最常見的非特異性免疫增強劑包括白介素Interleukins和干擾素Interferons等。雖然增強劑使機體的免疫能力上升，但它並沒有提高我們體內免疫細胞識別敵我細胞的能力，大幅提升免疫細胞攻擊癌細胞的能力的代價是大量的“誤傷”人體的正常細胞，帶來嚴重的副作用如，流感樣症狀、皮疹、白細胞減少等。由於非特異性免疫增強劑“殺敵一千，自損八百”的效果，通常與其他免疫療法或化療聯合使用進行治療。
自從1796年牛痘疫苗被用以預防天花，疫苗就成為人類與疾病鬥爭的有力武器之一。目前經美國FDA批准用於癌症治療的疫苗共有四種，分別是用於預防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix、用於預防肝癌的乙肝疫苗和用於治療晚期前列腺癌的Provenge。
九價HPV疫苗、乙肝疫苗
“曲線救國”預防癌症
人乳頭瘤病毒HPV被認為是90%以上的宮頸癌的誘因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七類亞型都可通過接種九價HPV疫苗進行預防。同樣地，在中國90%以上的原發性肝癌患者均為HBsAg陽性的乙肝患者，通過接種乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。
Provenge
與通過預防癌症相關病毒感染而“曲線救國”的預防性癌症疫苗不同，由Dendreon公司開發的治療性癌症疫苗Provenge可以稱的上是第一款真正意義上的癌症疫苗。Dendreon公司將患者體內的樹突狀細胞分離出，在體外對其進行改造成能識別前列腺癌細胞表面抗原的特殊細胞，再將其重新回輸至患者體內，為T細胞識別和消滅前列腺癌細胞助一臂之力。
Provenge於2010年被FDA所批准，但由於Dendreon錯誤的銷售戰略和競爭對手的接連上市，2013年的業績慘淡，最終被Valeant公司買下所有權。
雖然Provenge出師不利，但它的出現提示了人們癌症疫苗的未來的可能性。不少公司紛紛效仿，投入到癌症疫苗的開發中。
目前主要有美國Northwest Biotherapeutics研發的腦癌疫苗，處於臨床3期；依阿華州的Newlink Genetics研發的用於治療胰腺癌、非小細胞肺癌和黑色素瘤的疫苗，多處於臨床二期或三期；inovio公司的宮頸癌疫苗、前列腺疫苗和乳腺癌疫苗；Aduro Biotech公司採用細菌而非病毒作為疫苗載體，主要用於胰腺癌、間皮瘤、膠質瘤、肺癌劑前列腺癌等。
除常規疫苗外，還有另闢蹊徑的溶瘤病毒疫苗，將溶瘤病毒經基因改造後特異性感染腫瘤細胞。目前全球範圍內上市的溶瘤病毒療法中，除了2006年通過CFDA審批並獲得生產資格的中國上海三維生物的H101一項之外，Amgen的Imlygic也在2015年10月獲批上市。
截至到2013年底，全球範圍內在研的癌症疫苗共有470個，靶標涵蓋了從癌基因、癌蛋白到癌症發展過程中上皮間質轉化（epithelial-mesenchymaltransition）和血管生成等事件的相關分子。免疫療法的聯合治療將是未來腫瘤治療的主導方向，扮演著“教官”角色的癌症疫苗無疑在這方面具有光明的前景。
3. 免疫檢查點抑制劑
2015年4月，一篇刊登在醫學權威雜誌《NEJM》上的文章引起巨大的轟動。一名49歲的女性潰爛性黑色素瘤患者，在過去4年間兩次手術切除腫瘤後均發生了轉移復發，最終在左乳下產生了一處巨大的轉移瘤。但在接受CTLA4抑制劑Ipilimumab與PD-1抑制劑Nivolumab聯合注射的三週後，這個反覆轉移的巨大腫瘤就迅速消退了，消失速度之快令人瞠目結舌，甚至連傷口都來不及癒合。給藥六週後的CT檢查顯示，胸壁上巨大的腫瘤已經完全不見了蹤影。
作為癌症免疫治療家族最年輕的成員，免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）自誕生起便為我們帶來了源源不斷的驚喜。
1987年，法國科學家發現了一類表達於T細胞表面的蛋白CTLA4，接種了腫瘤細胞的小鼠注射CTLA4抗體後，小鼠體內的腫瘤完全消退。免疫檢查點抑制劑的雛形由此誕生。
1992年，日本京都大學本庶佑教授發現了PD-1，1999年美國耶魯大學教授Lieping Chen發現了PD-L1，與 CTLA4一起構成了免疫檢查點蛋白家族。這些免疫檢查點被激活時能抑制T細胞的增殖和功能，使腫瘤細胞逃避免疫系統的檢測和攻擊。免疫檢查點抑制劑的出現，有效阻斷了通路，可有力的殺傷腫瘤細胞。
2009年， Bristol-Myers Squibb（BMS）收購了美國生物公司Medarex，連同它研發的PD-1抑制劑。這筆交易也被認為是癌症免疫療法歷史上最重要的一起收購。2014年7月，BMS的PD-1抑制劑Nivolumab在日本獲批上市，被用於黑色素瘤的治療。同年9月，FDA批准Merck的PD-1抑制劑pembrolizumab上市。
目前FDA已批准5款PD-1/PD-L1產品上市:
根據Decision Resources的預測，ICIs市場將在2020年達到70億美元的規模，其中PD-1抑制劑將佔據最大的份額。而隨著人們對於免疫檢查點認識的不斷深入，以IDO1、KIR、LAG3等為靶點的新型ICIs逐漸走向了臨床，也吸引了包括Pfizer、Merck KGaA等其他跨國藥企的紛紛入場。可以想見在這樣一個群星雲集的細分市場裡，最終的競爭結果在很大程度上將改變醫藥市場的格局，讓我們一同拭目以待。
4. 過繼性細胞療法
1984年，身患晚期轉移性惡性黑色素瘤的Linda Taylor在絕望之際第一次接受了癌症免疫學家Steven Rosenberg的治療，將其淋巴細胞經大劑量的IL-2刺激，形成淋巴因子活化殺傷細胞（lymphokine-activated killercell，LAK cell），並重新會輸至Taylor體內。然而令人意想不到的是： Taylor被LAK療法完全治癒了！30多年後，Taylor依舊健康，回過頭去，想必她一定會為當初的選擇瘋狂打CALL。
而在這30年來，過繼療法也從第一代的LAK療法，經細胞因子活化殺傷細胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細胞TIL療法、細胞毒性T淋巴細胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細胞CAR-T和腫瘤特異性T細胞受體基因工程細胞TCR-T的技術變革。
與ICIs市場大國攻伐截然不同，過繼細胞療法的市場上更多的是產品線相對單一、技術轉型相對較快的中小生物公司。儘管目前尚沒有任何一個第五代過繼細胞療法產品上市，但市場和投資人都對它們報以了極大的期望。
2014年末，Science雜誌對2015年科技的重要突破做出了預測，聯合免疫療法也在其中。早在上個世紀人們就意識到，癌症遠遠不是源自正常細胞一個基因、一個蛋白的改變，聯合療法才是癌症治療的關鍵。在今天，以免疫療法為中心的聯合免疫療法也在逐漸形成雛形，並形成了巨大的市場紅海。
醫藥學發展的基石是生命科學，隨著以TALEN和CRISPR為代表的基因編輯手段的不斷突破以及對腫瘤生成發展現象的深入研究，疾病治療手段將更加豐富多樣。在不遠的未來，針對高效低毒的新型腫瘤靶點的藥物研發、細胞療法的安全性和經濟性改造、克服耐藥性的聯合用藥方案以及以預防和早期發現為主的精準醫療將是癌症治療領域最引人注目的方向。
伴隨著人們對於癌症的認識不斷加深，我們治療癌症的手段不斷革新，從手術到放化療，再到靶向藥。但是要說目前抗癌領域最受矚目的，必定歸免疫治療無疑。
不論是PD-1還是CAR-T治療，都是如今癌症治療領域最火熱的研究方向。但是癌症的免疫療法可不是最近才興起的，早在我們研究巨噬細胞的時候，癌症的免疫治療就開始了漫長的征程......
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