直接口服抗凝藥與其他藥物的相互作用，JACC綜述要點彙總

幾十年來，維生素K拮抗劑一直是唯一可用的口服抗凝藥物，直接口服抗凝藥（DOAC）的引入為抗凝治療帶來了新選擇。但DOAC導致的出血風險依然不容忽視，而藥物之間相互作用是增加風險的重要因素。瞭解這些相互作用並更好地解決它們對於優化出血管理並降低出血風險至關重要。近日，

DOAC類藥物包括阿哌沙班、貝曲沙班、達比加群、艾多沙班和利伐沙班等。其與華法林和其他維生素K拮抗劑相比，具有更多治療優勢，包括療效更快速，抗凝反應可預測，不需要常規實驗室監測，且藥物與食物及藥物與藥物的相互作用較少等。此外，與華法林相比，DOAC也具有更好的有效性和安全性。

儘管如此，DOAC像華法林一樣，即使正確使用，也會引臨床相關的出血。對於使用DOAC的患者來說，不正確的劑量會增加血栓形成和出血的風險。而不瞭解藥物間相互作用是DOAC使用劑量不當的重要原因。

DOAC藥物間相互作用機制

DOAC最常見的藥物間相互作用是由細胞色素P450酶（CYP450）和/或轉運蛋白滲透性糖蛋白（P-gp）介導的。藥物可以是這些酶或轉運蛋白中的一種或多種誘導劑或抑制劑。如果是酶抑制劑時，藥物之間存在直接競爭，導致一種或兩種藥物的血清濃度升高。相反，酶誘導劑會導致血清濃度降低，從而可能降低藥物的療效。

圖 DOAC轉運蛋白和代謝/清除途徑

CYP3A4是阿哌沙班（20%-25％）和利伐沙班（50％）的重要代謝介質，但基本不代謝其他DOAC。P-gp則是阿哌沙班、貝曲沙班、達比加群和利伐沙班的重要代謝介質。

ROCKET AF試驗和ARISTOTLE試驗的事後分析發現，三分之二的參與者（尤其是老年人）在服用DOAC藥物的同時正在使用5種以上的其他藥物，這大大增加了臨床上藥物相互作用的機會。

DOAC和抗心律失常藥物

胺碘酮通過CYP3A4和CYP2C8代謝，是CYP3A4和P-gp的抑制劑。有藥物相互作用研究表明，胺碘酮的使用可使達比加群和利伐沙班的水平升高，尤其是在腎功能下降的患者中。此外，胺碘酮還可能增加艾多沙班和貝曲沙班的水平，但對服用貝曲沙班患者的臨床影響尚不確定。因此，服用以上DOAC藥物的人群應避免同時使用胺碘酮。

決奈達隆可中度抑制CYP3A4和P-gp，顯著升高達比加群水平，特別是對於中重度腎功能不全的患者。因此，對於中度腎功能不全（CrCl：30-50 ml/min）的患者，應減少達比加群的劑量。雖然同時使用決奈達隆和Xa因子DOAC藥物可能會導致後者水平升高，但尚未發現出血風險增加。但是，對於腎功能不全（CrCl：15-80 ml/min）的患者，應避免同時使用決奈達隆和利伐沙班，同時建議在任何腎功能水平下將艾多沙班劑量減半。

表1 DOAC與抗心律失常藥物相互作用的管理建議

DOAC和鈣通道阻滯劑

地爾硫䓬和維拉帕米均為鈣通道阻滯劑，可抑制CYP3A4和P-gp。在服用達比加群之前服用速釋型維拉帕米，可導致達比加群藥物水平顯著升高。在許多中重度腎功能不全（CrCl <30-50 ml/min）的患者中，應避免同時使用兩種藥物。與地爾硫䓬同時使用時，利伐沙班藥物水平也會升高，因此建議在CrCl<80 ml/min時避免同時使用。

表2 DOAC與鈣通道阻滯劑相互作用的管理建議

DOAC和酶誘導劑

美國食品藥品監督管理局藥品包裝建議，應避免將阿哌沙班和利伐沙班與P-gp和CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥）同時使用。所有DOAC藥物建議避免與其他酶誘導劑（如撲米酮）同時使用。

華法林可能具有相似的所有潛在DOAC的藥物相互作用。因此，臨床中需要進行國際標準化比值（INR）監測以確保華法林的藥物水平是安全的，使其成為很多患者的優選。

結論

臨床醫生應關注DOAC與常用藥物的相互作用問題，必要時，為保證安全，應調整DOAC劑量或停藥。重要的是，應更多關注女性、年齡較大、體重較低或腎功能較差的患者，以減輕用藥錯誤的風險。另外，抗凝門診隨訪可能是解決這些問題的有效方法。

1. Barbara S. Wiggins, Dave L. Dixon, Ron R. Neyens, et al. Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2020; 75(11): 1341-1350.

2. Geoffrey D. Barnes. Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants. ACC. Mar 19, 2020.

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關鍵字: 藥物 抗凝 口服