疼痛，雖然令人不適，但它確實是一種人體保護機制。
不管是吸貓時手被貓咬了，還是出門時頭被門擠了，我們都知道趕緊縮回來。
不僅如此，當病原物入侵時，相應部位的疼痛感也會很快讓我們意識到，那裡出問題了，要去看醫生了。不過這個過程稍複雜。
在很長的一段時間裡，科學家認為，入侵的病原菌被人體免疫細胞識別，免疫細胞在召集更多免疫細胞的時候，還會激活周圍的痛覺神經細胞[1]。痛覺神經細胞一邊把一線的戰況彙報給最高指揮部大腦，一邊分泌一些信號分子，在一定程度上控制免疫細胞的活性，避免它們變得像綠巨人浩克那樣殺敵八百自損三千。
所以，病原菌入侵時，由免疫細胞引起的疼痛對人體也是一種保護。
不過，科學家也有想不明白的地方。
“噬肉菌”（化膿性鏈球菌，Streptococcus pyogenes）每年在全球範圍內導致20萬人死亡。這個菌有個奇葩的特點：相比於其他細菌感染，“噬肉菌”感染格外的疼，疼得讓人難以忍受。所以在診斷“噬肉菌”引起的壞死性筋膜炎時，疼痛也是一個重要指標。
“噬肉菌”感染為什麼那麼疼？對“噬肉菌”的致病性有什麼作用嗎？
近日，哈佛醫學院的Isaac Chiu博士（數學家丘成桐之子）團隊揭開了這個謎團[2]。原來“噬肉菌”可以分泌一種毒素，這個毒素可以不經過免疫細胞直接激活痛覺神經元。
“噬肉菌”的這一舉動產生了兩個後果，一是讓被感染者痛不欲生；二是被激活的痛覺神經元大量產生抑制免疫細胞的信號分子，導致人體免疫系統被抑制。簡單的說就是，越疼免疫系統被抑制的越厲害。
Isaac Chiu博士
正是這個原因，讓“噬肉菌”引起的壞死性筋膜炎殺傷力巨大，即使是在西方發達國家，壞死性筋膜炎的死亡率也高達32%[3]。
Chiu博士團隊的這一重要發現，於近期發表在頂級期刊《細胞》上[2]。
上圖為“噬肉菌”激活痛覺神經元，產生CGRP抑制免疫細胞吞噬“噬肉菌”；
下圖為痛覺神經元產生CGRP被阻斷，免疫細胞吞噬“噬肉菌”
病原菌能劫持人體神經系統，這看上去有些不可思議。實際上在2012年之前，幾乎沒人會這樣想。更不會有人想到病原菌竟可以通過讓宿主感覺到疼，去抑制宿主的免疫系統。
2011年的某一天，免疫學博士Isaac Chiu和他的搭檔Christian A. Von Hehn在研究感染過程中神經系統與免疫系統如何相互作用的時候，偶然發現一個奇怪的現象。
當他們往培養著免疫細胞和神經細胞的培養液中加入病原菌（當時他們的實驗材料是金黃色葡萄球菌）的時候，神經細胞立即就感受到了細菌的存在。這應該是科學家第一次看到病原菌與神經細胞的互動。
在當時看來，這很神奇啊。
畢竟之前我們一直認為，病原物入侵後，先被免疫細胞識別，免疫細胞在識別病原物之後再通知神經元，被激活的神經元一方面給大腦傳遞信號，彙報被入侵的位置，同時釋放一些信號蛋白，作用於免疫細胞，讓它們悠著點，保持冷靜剋制。然後在這種動態的平衡中，實現消滅病原物，而不對身體造成更大的傷害。按理說，
最先有反應的應該是免疫細胞才對。這個現象，讓Chiu博士和Von Hehn對病原菌與神經細胞之間的“互動”產生了興趣。於是他們決定用金黃色葡萄球菌刺激下神經細胞一探究竟。
結果很讓他們吃驚，金黃色葡萄球菌可以不通過免疫細胞，直接激活神經細胞調節疼痛和炎症。2013年8月，他們這項顛覆性研究成果發表在《自然》雜誌上[4]。也就是這篇文章，開啟了病原菌與神經系統互動的大門。
當時，Feinstein醫學研究所的免疫學家和神經外科醫生Kevin Tracey表示，這個研究最刺激的地方在於，“病原菌被神經系統感知到了”，而且它們之間有互動，這不是普通的化學物質致疼那麼簡單。
這個研究做完之後，Chiu博士腦子冒出的想法就是，金黃色葡萄球菌與神經系統之間的這種互動，與它的致病能力有關嗎？很快他又啟動了對這個問題的研究。
終於，他們在2017年證實，小鼠在感染金黃色葡萄球菌後，黃色葡萄球菌會“劫持”肺部感覺疼痛的神經元，促使痛覺感受器釋放一種名為CGRP的神經肽，這種神經肽可以抑制肺召集中性粒細胞和γδT細胞等免疫細胞的能力。
從時間上來看，Chiu團隊本次發表在《細胞》上的“噬肉菌”研究與上面那個應該是同時進行的。這篇發表在《細胞》上的文章又往前邁出了一步，不僅機制闡釋的更細緻；更重要的是，研究人員真的找到了一種可以解除病原菌通過神經系統抑制免疫系統的方法，而且涉及的藥物，有的已經獲FDA批准，這無疑為這些藥物快速進入臨床應用打下堅實的理論基礎 。
虎父無犬子！
[1]. Pinhoribeiro F A, Verri W A, Chiu I M, et al. Nociceptor Sensory Neuron–Immune Interactions in Pain and Inflammation[J]. Trends in Immunology, 2017, 38(1): 5-19.
[2]. Felipe A. Pinho-Ribeiro, et al. Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection[J]. Cell, 2018, 173: 1-15.
[3]. Cole J N, Barnett T C, Nizet V, et al. Molecular insight into invasive group A streptococcal disease[J]. Nature Reviews Microbiology, 2011, 9(10): 724-736.
[4]. Chiu I M, Heesters B A, Ghasemlou N, et al. Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation[J]. Nature, 2013, 501(7465): 52-57.
[5]. Baral P, Umans B D, Li L, et al. Nociceptor sensory neurons suppress neutrophil and γδ T cell responses in bacterial lung infections and lethal pneumonia[J]. Nature medicine, 2018, 24(4): 417.
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