近幾年，隨著大規模隨機對照臨床試驗的開展，非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs）在房顫抗凝領域的地位不斷攀升，大有取代傳統抗凝藥華法林之勢。然而，在瓣膜性房顫（Valvular atrial fibrillation, VAF）領域，NOACs依然難以“越雷池一步”。NOACs是否做過嘗試？為何這一領域對NOACs來說如此艱難呢？
瓣膜性房顫的抗凝選擇
目前，VAF主要指的是合併中重度二尖瓣狹窄或者人工機械瓣膜置入術後的房顫。對於VAF來說，在《2018 EHRA房顫患者應用NOACs的實踐指導》中，依然僅推薦VAF患者長期口服華法林來進行抗凝治療，NOACs在VAF仍處於紅色的“禁區”（見圖1）。
表1 NOACs在房顫合併不同疾病時的適應證和禁忌證
NOACs在VAF領域的艱難探索
實際上，NOACs在瓣膜性房顫領域曾經做過嘗試。作為第一個被研發出來的NOACs，達比加群曾經勇當先鋒，於2013年在NEJM發佈了著名的RE-ALIGN研究。該研究為2期劑量驗證研究，受試者為7天內接受主動脈瓣或二尖瓣機械瓣膜置換（人群A）以及3個月內接受主動脈瓣或二尖瓣機械瓣膜置換（人群B）的患者，按照2：1的比例分為達比加群組和華法林組。達比加群組受試者根據腎功能水平分別服用不同劑量的達比加群（150mg，220mg或300mg，1天2次）。根據血藥濃度調整藥物劑量，使谷濃度≥50ng/ml。華法林組則根據患者血栓風險的高低將INR目標值分別設置為2~3和2.5~3.5。
圖1 RE-ALIGN研究設計
遺憾的是，在僅納入252名患者的情況下該研究就被迫提前終止，原因是達比加群組受試者的血栓和出血事件均顯著高於華法林組。數據分析發現，達比加群組中32%的受試者由於血藥濃度不達標需要調整藥物劑量，甚至更換藥物；9名（5%）服用達比加群的受試者發生卒中事件，而華法林組受試者均未發生。此外，達比加群組和華法林組的患者分別有4%和2%的受試者發生大出血事件。
圖2 達比加群組的血栓和出血事件均高於華法林組
為何NOACs難以攻破VAF？
NOACs在瓣膜性房顫領域屢嘗敗績，其原因為何呢？以合併人工機械瓣膜置入術後的患者為例，或許其原因要從血栓形成的機制說起。器械植入後可從多個方面導致血栓的形成，其過程較傳統凝血瀑布更加複雜。其一，器械植入後可吸附血漿蛋白，進而出現血小板的聚集和黏附；其二，瓣膜手術過程導致血管內皮損傷，激活外源性凝血途徑；其三，機械瓣膜植入後可觸發接觸激活途徑，該途徑不僅可通過內源性凝血途徑參與凝血過程，同時可激活補體系統，進一步放大凝血瀑布；其四，瓣膜的機械作用可導致局部血流動力學改變，使血流淤滯。上述機制構成了機械瓣植入後血栓形成的複雜網絡（見圖3）。
圖3 與機械瓣相關血栓形成機制及治療靶點
從抗凝機制來說，NOACs為單靶點藥物，分別抑制Xa和IIa因子，而華法林為多靶點藥物，可同時抑制凝血因子II、VII、IX和X的合成。正如RE-ALIGN研究討論部分所言，華法林同時作用於外源性凝血途徑（VII因子）、內源性凝血途徑（IX因子）和共同通路（II和X因子），可以從多個位點阻斷凝血網絡；而達比加群僅抑制凝血酶（IIa）的作用，機械瓣所導致的複雜網絡放大了凝血瀑布，其產生的凝血酶遠遠超過局部達比加群的濃度，而增加達比加群的藥物劑量或服藥次數意味著出血風險的增加。或許可以套用中國古語所言：“三個臭皮匠，賽過諸葛亮”。
小結
儘管目前NOACs的適應證越來越廣，應用人群越來越龐大，VAF依然是其應用的“禁區”。折戟沉沙之後，近幾年NOACs在VAF領域開展的基礎和臨床試驗十分有限。未來NOACs能否突破這個“禁區”呢，讓我們拭目以待。
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